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1.項(xiàng)目簡(jiǎn)介：本項(xiàng)目“氯甲胺磷的研究開(kāi)發(fā)”為國(guó)家“十五”公關(guān)項(xiàng)目，并已通過(guò)國(guó)家科技部審批。該項(xiàng)目在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，對(duì)氯甲胺磷進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)。具體包括完成毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)、環(huán)境行為研究、1000噸/年生產(chǎn)規(guī)模、原藥標(biāo)準(zhǔn)的制定、30%乳油及20%的可濕性粉劑劑型研究、防治水稻主要害蟲(chóng)（稻縱卷葉螟、水稻螟蟲(chóng)）的研究及推廣使用面積5000畝以上。另外對(duì)其作用機(jī)理進(jìn)行探索研究。2.技術(shù)特點(diǎn)：課題組經(jīng)過(guò)6-7年的研究，在小試研究的基礎(chǔ)上，完成了100噸/年的氯甲胺磷中試生產(chǎn)研究。以甲胺磷為原料與三氯乙醛反應(yīng)一步合成，其收率≥95%，產(chǎn)品純度≥90%，質(zhì)量指標(biāo)適宜，含量檢測(cè)方法可行。該工藝突出的特點(diǎn)是原料易得，來(lái)源廣泛，立足國(guó)內(nèi)；反應(yīng)條件溫和，無(wú)高溫、高壓等苛刻要求，因而對(duì)設(shè)備無(wú)特殊要求，易于工業(yè)化生產(chǎn)；以甲胺磷為原料不增加新的“三廢”，能滿足環(huán)保的要求。

課題組對(duì)新型住宅結(jié)構(gòu)體系-異形柱框架結(jié)構(gòu)進(jìn)行了系統(tǒng)、深入的研究和工程實(shí)踐，主要研究?jī)?nèi)容和特點(diǎn)如下:/line1、試驗(yàn)研究充分——完成了異形柱承載力試驗(yàn)，框架結(jié)構(gòu)低周反復(fù)荷載試驗(yàn)，7、9、12層整體結(jié)構(gòu)模型的模擬地震振動(dòng)臺(tái)試驗(yàn)。/line2、理論分析完善——提出了異形柱雙向受剪承載力、不等肢異形柱和短肢剪力墻受剪承載力、L、Z等異形柱雙向偏壓承載力計(jì)算公式，進(jìn)行了異形柱空間整體結(jié)構(gòu)彈塑性分析，提出了異形柱框架結(jié)構(gòu)體系的設(shè)計(jì)方法。/line3、研究成果在重點(diǎn)工程中得到應(yīng)用——結(jié)合江蘇省第一個(gè)國(guó)家康居示范小區(qū)——南京月安花園等工程，完成了多層異形柱框架結(jié)構(gòu)、中高層異形柱框架加短肢剪力墻結(jié)構(gòu)等多項(xiàng)試點(diǎn)工程的設(shè)計(jì)與施工。/line4、編制標(biāo)準(zhǔn)推廣應(yīng)用研究成果——編制了江蘇省地方標(biāo)準(zhǔn)《鋼筋混凝土異形柱框架結(jié)構(gòu)技術(shù)規(guī)程》（DB32/512-2002），對(duì)該結(jié)構(gòu)體系的推廣應(yīng)用、規(guī)范和指導(dǎo)設(shè)計(jì)與施工起到積極的作用，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益巨大。

牛磺酸是是人體必需的一種非蛋白質(zhì)類重要氨基酸，也是名貴中藥“牛黃”的重要成份之一，具有獨(dú)特的藥理及營(yíng)養(yǎng)保健作用。可廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品添加劑、飼料添加劑、熒光增白劑、有機(jī)合成等領(lǐng)域，也可用作生化試劑、濕潤(rùn)劑、pH緩沖劑等。西方發(fā)達(dá)國(guó)家已普遍應(yīng)用于醫(yī)藥及食品添加劑中。 當(dāng)前．世界上牛磺酸的生產(chǎn)廠家主要集中在日本、美國(guó)、歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)從1981年開(kāi)始實(shí)現(xiàn)牛磺酸生產(chǎn)工業(yè)化，但規(guī)模小、工藝技術(shù)落后，從工藝上突破、從技術(shù)上臺(tái)階，實(shí)現(xiàn)規(guī)模效益生產(chǎn)勢(shì)在必行。目前，國(guó)內(nèi)外多采用乙醇胺法制備牛磺酸，即由乙醇胺、硫酸等經(jīng)酯化、磺化反應(yīng)，再經(jīng)濃縮、分離、重結(jié)晶、烘干制成產(chǎn)品。此法由于酯化、磺化（還原）反應(yīng)都是可逆反應(yīng)，反應(yīng)條件、時(shí)間、反應(yīng)進(jìn)行的程度、分離方法等交互作用，造成牛磺酸的收率僅為52％，而成本收率為49％，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)基本上處于微利經(jīng)營(yíng)狀況。同時(shí)，在檢測(cè)牛磺酸含量時(shí)，采用中和滴定的方法，由于牛磺酸和中間體氨基乙醇酸性硫酸酯都可與NaOH產(chǎn)生中和反應(yīng)，所以不能完全區(qū)別牛磺酸和中間體氨基乙醇酸性硫酸酯，使得生產(chǎn)控制難以達(dá)到理想的生產(chǎn)狀態(tài)。 本課題針對(duì)上述國(guó)內(nèi)生產(chǎn)中的問(wèn)題，在與相關(guān)企業(yè)聯(lián)合攻關(guān)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行牛磺酸中試水平的工藝優(yōu)化及生產(chǎn)過(guò)程中間體和產(chǎn)品質(zhì)量控制研究。即采用先進(jìn)的反應(yīng)分離技術(shù)手段和示蹤分析方法，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，使其收率提高到65％,并研究和實(shí)施TLC及HPLC法在牛磺酸生產(chǎn)過(guò)程檢測(cè)控制，工藝整體達(dá)到國(guó)內(nèi)先進(jìn)或領(lǐng)先水平，為保持和發(fā)展我國(guó)該產(chǎn)品上的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和出口創(chuàng)匯能力提供強(qiáng)有力的技術(shù)平臺(tái)支持奠定良好基礎(chǔ)。

膜萃取是膜過(guò)程與液液萃取過(guò)程相結(jié)合的一種新型分離技術(shù)，清華大學(xué)化工系在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展了膜萃取過(guò)程的系統(tǒng)研究工作。通過(guò)多體系的膜萃取傳質(zhì)實(shí)驗(yàn)研究，系統(tǒng)討論了兩相壓強(qiáng)差、兩相流量、膜材料浸潤(rùn)性能等因素對(duì)膜萃取傳質(zhì)性能的影響，提出了實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)各分傳質(zhì)系數(shù)關(guān)聯(lián)式；首次提出單束中空纖維膜萃取實(shí)驗(yàn)方法；首次實(shí)驗(yàn)證明了利用中空纖維膜萃取器的串聯(lián)組合有更大的分離優(yōu)勢(shì)；實(shí)驗(yàn)研究了溶脹對(duì)膜萃取過(guò)程的影響，設(shè)計(jì)了浮動(dòng)式中空纖維膜萃取器；首次提出用鼓泡攪拌方式提高中空纖維膜萃取過(guò)程的傳質(zhì)效率；研究了不同結(jié)構(gòu)和不同裝填因子中空纖維膜器的傳質(zhì)特性，探討了裝填因子對(duì)膜萃取過(guò)程的影響，提出了中空纖維膜萃取器的殼程子通道模型；首次提出同級(jí)萃取反萃膜萃取過(guò)程，實(shí)驗(yàn)研究了中空纖維封閉液膜的傳質(zhì)特性，探討了實(shí)現(xiàn)同級(jí)萃取反萃的可行性；實(shí)驗(yàn)研究了中空纖維封閉液膜在乳酸分離中的應(yīng)用；首次實(shí)驗(yàn)證明了膜萃取過(guò)程防止溶劑夾帶的優(yōu)勢(shì)和利用膜萃取過(guò)程降低COD的可行性。正式發(fā)表論文20篇，受到國(guó)內(nèi)外同行專家的關(guān)注，研究結(jié)論被多次引用，研究成果屬國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，處于國(guó)際先進(jìn)水平。

我國(guó)眼科患者群體龐大，但目前眼科藥物較局限，且我國(guó)自主創(chuàng)新研發(fā)的藥物甚少。本項(xiàng)目平臺(tái)涵蓋眼表疾病、眼底病等多項(xiàng)眼科常見(jiàn)病的新藥研究開(kāi)發(fā)，技術(shù)覆蓋從藥物篩選、藥物研發(fā)一直到臨床試驗(yàn)的各項(xiàng)環(huán)節(jié)。本項(xiàng)目為眼科藥物治療提供更多安全、有效、穩(wěn)定的新藥，對(duì)于我國(guó)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略具有重要意義。

項(xiàng)目概況： 醫(yī)藥中間體是藥品生產(chǎn)的重要原料，醫(yī)藥化合物也是構(gòu)成新藥的重要元素。與新型藥 物有關(guān)的化合物和中間體的研發(fā)是新藥開(kāi)發(fā)的必不可少的環(huán)節(jié)，長(zhǎng)期以來(lái)一直是各大制藥廠 十分關(guān)注的課題。 制藥廠或?qū)I(yè)研究機(jī)構(gòu)從事醫(yī)藥中間體和化合物的研發(fā)工作同樣要經(jīng)歷啟動(dòng)、計(jì)劃、 實(shí)施、收尾四個(gè)階段，完全適合采用項(xiàng)目管理的方法進(jìn)行管理。本課題研究醫(yī)藥中間體研發(fā) 課題項(xiàng)目管理的基本模式與方法，力圖為委托企業(yè)研究總結(jié)一套行之有效的管理方法。此外， 還負(fù)責(zé)指導(dǎo)委托企業(yè)研發(fā)人員正確應(yīng)用這套項(xiàng)目管理方法，為其培養(yǎng)合格的項(xiàng)目經(jīng)理。

實(shí)現(xiàn)了基于線性光學(xué)系統(tǒng)的量子有限狀態(tài)自動(dòng)機(jī)的研究。該量子自動(dòng)機(jī)使用3個(gè)空間狀態(tài)，即可解決判定輸入整數(shù)是否為某一質(zhì)數(shù)P的整數(shù)倍的問(wèn)題，而使用經(jīng)典的自動(dòng)機(jī)解決同樣問(wèn)題至少需要P個(gè)空間狀態(tài)。該工作首次在實(shí)驗(yàn)上實(shí)現(xiàn)了量子自動(dòng)機(jī)的運(yùn)行并驗(yàn)證了其相比于經(jīng)典自動(dòng)機(jī)的空間資源高效性，在該領(lǐng)域具有開(kāi)創(chuàng)性的作用。

雖然目前出現(xiàn)了許多先進(jìn)技術(shù)，但化療仍然是轉(zhuǎn)移性腫瘤或腫瘤不可切除病變情況的首選治療方案。傳統(tǒng)化療的藥物毒性經(jīng)常導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腎臟問(wèn)題和神經(jīng)病理性疼痛等多種癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，被巧妙設(shè)計(jì)成靶向腫瘤部位的智能型化療藥物載體應(yīng)運(yùn)而生，但最近的研究表明，這些藥物僅有極少的藥劑量被有效地輸送到腫瘤部位，而剩余的大量藥物則殘留并擴(kuò)散到了其它重要器官中，造成毒副作用或伴隨誘發(fā)其它疾病。基于此，韓鶴友教授課題組巧妙地設(shè)計(jì)了體內(nèi)光熱激活TRPV1通道的Ca2+“瀑布”納米治療平臺(tái)，為腫瘤精準(zhǔn)治療提供了新的策略。團(tuán)隊(duì)首先制備了“核”CuS納米粒子，接著為其表面包被一層生物相容性良好的CaCO納米“殼”，生成“核殼型”CuS@CaCO3納米顆粒，最后在CuS@CaCO3表面修飾一層磷脂，形成CuS@CaCO3-PEG納米治療系統(tǒng)。其中納米CuS具有光熱轉(zhuǎn)換特性，是構(gòu)建Ca2+“瀑布”的“開(kāi)關(guān)”，且CuS可增強(qiáng)三維光聲成像效果并為腫瘤治療提供即時(shí)診斷的依據(jù)。這個(gè)治療體系最突出的優(yōu)點(diǎn)是不引入化療藥物，因此不用擔(dān)心化療帶來(lái)的毒副作用。TRPV1是一個(gè)非選擇性的陽(yáng)離子通道，對(duì)Ca2+優(yōu)先通過(guò)，可被熱、低pH和辣椒素等外部條件激活后打開(kāi)。該通道被打開(kāi)后，大量的鈣離子穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞（鈣離子過(guò)超載），CuS@CaCO3-PEG納米系統(tǒng)通過(guò)EPR效應(yīng)被動(dòng)積累在腫瘤部位，腫瘤的微酸環(huán)境導(dǎo)致酸響應(yīng)的納米碳酸鈣分解，產(chǎn)生大量的鈣離子并釋放裝載的納米CuS；隨后近紅外光在腫瘤部位照射刺激CuS迅速產(chǎn)生大量的熱，從而激活癌細(xì)胞表面的TRPV1離子通道，誘使大量的鈣離子內(nèi)流進(jìn)入癌細(xì)胞。線粒體是細(xì)胞的能量工廠，同時(shí)也是細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡的調(diào)節(jié)器，它是關(guān)乎細(xì)胞生存的一種亞細(xì)胞器。研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其調(diào)節(jié)能力（鈣離子過(guò)超載）會(huì)導(dǎo)致線粒體功能紊亂、細(xì)胞內(nèi)線粒體膜電勢(shì)受損、ATP能量產(chǎn)生受阻和各種調(diào)節(jié)蛋白異常(Caspase-3、Cyt c上調(diào)；Bcl-2下調(diào)等)，最終使得癌細(xì)胞凋亡。本研究提出的Ca2+“瀑布”治療模式能夠同時(shí)在腫瘤微酸環(huán)境和TRPV1通道過(guò)表達(dá)的條件下被激活，有助于腫瘤的精確治療，且不受限于腫瘤的乏氧環(huán)境；整個(gè)治療體系沒(méi)有攜帶抗癌藥物，不用擔(dān)心治療帶來(lái)的系統(tǒng)毒性；由于Ca2+固有的獨(dú)特生物學(xué)效應(yīng)，正常細(xì)胞比腫瘤細(xì)胞更能耐受其破壞性影響；在體內(nèi)釋放的光熱CuS納米顆粒還可增強(qiáng)腫瘤的三維光聲成像，為腫瘤治療提供即時(shí)診斷的依據(jù)。這種鈣離子“瀑布”治療策略有望與其他臨床治療相結(jié)合，提高腫瘤治療效果，降低治療帶來(lái)的全身性副作用。論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220302340

 高志良教授團(tuán)隊(duì)與雙聘教授鄺棟明教授團(tuán)隊(duì)合作，在“十三五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)和國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等基金的支持下，發(fā)現(xiàn)了PD-L1+肝癌免疫微環(huán)境存在高度的異質(zhì)性。研究證實(shí)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細(xì)胞同時(shí)賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統(tǒng)化療、T細(xì)胞殺傷和免疫檢查點(diǎn)治療的特征。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)治療和巨噬細(xì)胞功能調(diào)控有望成為新型的肝癌治療策略。同時(shí)，上述主體研究結(jié)論同時(shí)在多種人類腫瘤中得到驗(yàn)證。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在“所有等級(jí)毒性”和“3-4級(jí)毒性”方面的安全性排序由高到低均為：阿特朱單抗、納武單抗、帕姆單抗、伊匹單抗、tremelimumab。具體而言，相較于傳統(tǒng)治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致毒性主要體現(xiàn)在皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝臟和肺。單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑（除tremelimumab外）相較于免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物聯(lián)用或免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)治療具有更高的安全性。       毒性譜方面：tremelimumab 的毒性譜最廣最嚴(yán)重，或可導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)不良事件；阿特朱單抗雖然在安全性排行榜上列第一位，但其具有最高的致甲低、惡心、嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)；帕姆單抗主要導(dǎo)致關(guān)節(jié)痛、肺炎、肝臟毒性；伊匹單抗所致毒性主要體現(xiàn)在皮膚瘙癢、結(jié)腸炎、腎臟毒性納武單抗的毒性譜最窄最溫和，而致甲亢和甲低風(fēng)險(xiǎn)稍高。       綜合證據(jù)發(fā)現(xiàn)：納武單抗在安全性方面——尤其對(duì)于肺癌患者——是最佳的選擇。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)：同一免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物藥物的不同給藥劑量在其所致毒性方面一般沒(méi)有顯著差異，但伊匹單抗10 mg/kg/3 wk的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于3 mg/kg/3 wk。