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研發(fā)階段/n內(nèi)容簡(jiǎn)介：本項(xiàng)目主要研究：HIV感染細(xì)胞CD4的HIV-1整合酶抑制劑低聚硫酸化魔芋多糖4組分衍生物分子作用機(jī)制；干擾病毒包膜上的糖蛋白gp120與受體CD4之間的相互作用，硫酸聚多糖的聚陰離子的分布和在特定環(huán)境中適應(yīng)特定形狀、骨架影響多糖的抗病毒作用，硫酸化多糖病毒復(fù)合體形成結(jié)構(gòu)區(qū)構(gòu)象的柔性在抗病毒活性機(jī)理，并了解波蘭雅蓋隆大學(xué)研究多糖藥物，高劑量刺激增強(qiáng)AIDS病人的免疫能力；開展評(píng)價(jià)硫酸化多糖藥劑在HIV治療中動(dòng)物模型試驗(yàn)，探討其對(duì)臨床HIV潛伏期的復(fù)制是否起到抑制作用，為改進(jìn)劑型

研發(fā)階段/n本成果針對(duì)獸用抗菌藥物殘留和動(dòng)物源產(chǎn)品安全等問題，建立了三種能同時(shí)快速檢測(cè)動(dòng)物可食性組織或尿中五類抗菌藥物(青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氨基苷類、氟喹諾酮類〉殘留的微生物學(xué)方法一抗菌藥物殘留快速拭子檢測(cè)法(FAST)、現(xiàn)場(chǎng)拭子檢測(cè)法(STOP)和活體拭子檢測(cè)法(LAST)，各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。以上述方法為基礎(chǔ)研制出相應(yīng)的三種試劑性能指標(biāo)與國(guó)際上同類試劑盒相當(dāng)，與儀器分析法(HPLC)具有良好的相關(guān)性。經(jīng)多家單位的復(fù)核和應(yīng)用證明，三種試劑盒的準(zhǔn)確度、精密度和靈敏度能滿足獸藥殘

開發(fā)了一種分子熒光探針I(yè)R-E1，它在水溶液中量子產(chǎn)率可以達(dá)到0.7%并且在體內(nèi)可以通過(guò)腎臟排泄。雖然該量子產(chǎn)率在相關(guān)材料中已經(jīng)是比較高的，但要達(dá)到快速成像并實(shí)現(xiàn)更深的穿透深度仍需要更亮的探針材料。  研究了一類新型的高效熒光分子探針的理性設(shè)計(jì)。熒光分子由電子屏蔽基團(tuán)（shielding unit）、給體基團(tuán)（donor）、受體基團(tuán)（acceptor）組合，形成S-D-A-D-S型分子(圖1a)。目標(biāo)分子IR-FE以3,4-乙烯二氧噻吩(EDOT)為電子給體（D），以烷基鏈取代芴為電子屏蔽基團(tuán)（S）。通過(guò)理論計(jì)算模擬，發(fā)現(xiàn)EDOT為電子給體時(shí)分子骨架具有更大的扭轉(zhuǎn)角和更加調(diào)諧的表面靜電電位分布，可有效保護(hù)受體基團(tuán)苯并雙噻二唑（BBTD），阻止其與溶劑分子或其它分子發(fā)生相互作用（圖1b）。同時(shí)，烷基鏈取代芴和分子骨架扭轉(zhuǎn)的共同作用可減弱分子間相互作用而降低聚集熒光淬滅。IR-FE的發(fā)射波長(zhǎng)在900-1400 nm范圍，在甲苯中的量子產(chǎn)率高達(dá)31%（圖2a），在以聚乙二醇進(jìn)行水溶性修飾后量子產(chǎn)率可保持在2%（圖2b），這是迄今為止報(bào)道的在水相中量子產(chǎn)率值最高的水溶性近紅外二區(qū)有機(jī)熒光分子探針。研究發(fā)現(xiàn)EDOT是熒光分子在水溶液中保持量子效率的關(guān)鍵因素。

開展城市污泥生物質(zhì)流化床燃燒氮氧化物生成機(jī)理和再燃控制技術(shù)研究， 探究了市政污泥生物質(zhì)熱解過(guò)程中 NH3、HCN 等 NOx 前驅(qū)物的釋放特性，揭示了 污泥熱解過(guò)程中氮元素的遷移規(guī)律;研究了 CaO、Fe2O3 等添加劑對(duì)污泥資源化 利用過(guò)程中 NOx 前驅(qū)物釋放的控制機(jī)理。同時(shí)，在流化床爐上進(jìn)行了污泥的燃燒 試驗(yàn)，探究了燃燒溫度、污泥含水率、過(guò)量空氣系數(shù)等因素對(duì)污泥燃燒特性以及 主要氮氧化物釋放特性的影響，揭示了城市污泥流化床燃燒氮氧化物形成機(jī)理， 達(dá)到減量化、資源化、無(wú)害化處理污泥的目的。為進(jìn)一

本發(fā)明公開了一種具有內(nèi)置營(yíng)養(yǎng)通道的三維生物結(jié)構(gòu)的打印裝置，包括噴頭、噴頭移動(dòng)方向控制單元以及供液裝置，所述噴頭包括：帶有內(nèi)腔的安裝管；同軸密封固定在內(nèi)腔兩端的外噴頭和內(nèi)噴頭，所述內(nèi)噴頭的出料端伸入外噴頭的噴腔內(nèi)且繼續(xù)延伸至與外噴頭的出料端平齊；所述外噴頭和內(nèi)噴頭分別通過(guò)管路與所述的供液裝置連通。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，成本低，具有可更換的噴頭和夾具，適用于不同尺寸和不同材料的生物結(jié)構(gòu)打印。

在植物的漫長(zhǎng)進(jìn)化過(guò)程中，光和生物鐘作為重要信號(hào)協(xié)同調(diào)控植物生長(zhǎng)發(fā)育和存活繁衍。為了適應(yīng)周圍環(huán)境光信號(hào)和生物鐘節(jié)律的變化，大多數(shù)具有固著生長(zhǎng)習(xí)性的植物，已經(jīng)進(jìn)化出了復(fù)雜而靈活的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，它直接精細(xì)調(diào)控各種生理活動(dòng)和發(fā)育過(guò)程。例如，在自然界中，處于黑暗環(huán)境的幼苗進(jìn)行暗形態(tài)建成發(fā)育，下胚軸快速伸長(zhǎng)，子葉閉合黃化，產(chǎn)生頂端彎鉤，這種完美形態(tài)有利于幼苗穿破土壤而進(jìn)入光照環(huán)境，然后立即啟動(dòng)光形態(tài)建成發(fā)育，抑制下胚軸伸長(zhǎng)，子葉張開轉(zhuǎn)綠，開始接收光能進(jìn)行光合作用，

課題進(jìn)展按計(jì)劃進(jìn)行，完成了240株檢測(cè)范圍內(nèi)和檢測(cè)范圍外近緣菌株的收集；對(duì)29株軍團(tuán)菌、17株鉤端螺旋體和32株克雷伯的靶基因序列破譯和序列分析；完成了探針篩選及終型芯片點(diǎn)制；進(jìn)行了105份模擬樣品的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)；進(jìn)行了芯片判讀系統(tǒng)Bactarray軟件的初步開發(fā)；初步建立了芯片生產(chǎn)質(zhì)量控制體系；課題組額外進(jìn)行了嗜肺軍團(tuán)菌3，6，13型的O抗原破譯，并完成了其序列分析；申請(qǐng)發(fā)明專利2項(xiàng)，發(fā)表SCI 論文2篇。

針對(duì)我國(guó)油田區(qū)域土壤不同濃度、不同原油物性、不同土壤環(huán)境的石油污染，開發(fā)物理化學(xué)—生物耦合技術(shù)以及微生物—植物聯(lián)合生態(tài)修復(fù)的分類集成技術(shù)，并建立相應(yīng)的示范工程。在著重開展技術(shù)創(chuàng)新與集成的同時(shí)，嘗試建立油田區(qū)污染土壤的修復(fù)理論體系、技術(shù)規(guī)范和評(píng)價(jià)體系，建設(shè)油田區(qū)典型石油污染土壤生態(tài)修復(fù)集成技術(shù)的示范工程，同時(shí)為在我國(guó)大面積開展石油污染土壤修復(fù)工作建立一個(gè)具有國(guó)際先進(jìn)水平和引領(lǐng)作用的技術(shù)研發(fā)平臺(tái)，為我國(guó)油田區(qū)污染土壤生態(tài)功能恢復(fù)和環(huán)境質(zhì)量改善提供技術(shù)支撐。 1、篩選出的高效石油降解菌與篩

羥喜樹堿 (10-Hydroxycamptothecin, HCPT) 是中國(guó)特有珙桐科旱蓮屬落葉植物喜樹( Camptotheca acuminata) 中含有的一種生物堿，在同類抗腫瘤單體中抗癌作用最強(qiáng)。HCPT 可以選擇抑制 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 的活性，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶催化的 DNA 切斷鏈接反應(yīng)，使酶與 DNA 斷鏈復(fù)合物穩(wěn)定，并抑制切口處的重新接合，因此具有導(dǎo)致 DNA 斷鏈、干擾 DNA 復(fù)制的作用，即具有抗腫瘤的作用。臨床主要用于肝癌、頭頸部腫瘤、胃癌、膀胱癌及白血病。 但由于羥基喜樹堿特殊的理化性質(zhì)：水不溶，脂難溶，內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等因素，使得目前臨床應(yīng)用 HCPT 的半衰期短，療效不夠理想。已上市使用的 HCPT 水針劑及粉針劑，均是將其在堿性 pH 下水解開環(huán)制備成鹽來(lái)增加其在水溶液中的溶解度。然而，喜樹堿類藥物的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)是它們作用于靶酶的必要結(jié)構(gòu)，所以 HCPT 羧酸鹽型與內(nèi)酯型相比，活性顯著降低，毒性增大。另一方面，生物藥劑學(xué)研究表明，HCPT 半衰期短，作用維持時(shí)間較短，而增加劑量勢(shì)必會(huì)增加與劑量成正比的毒性反應(yīng)。此外，與其他抗癌藥物相似，HCPT 對(duì)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的殺傷力均很大，因此研制高效低毒的HCPT新型給藥系統(tǒng)具有重要的意義。 脂質(zhì)納米粒(Lipid nanoparticles ,LN)系指以天然或合成類脂如三酰甘油等為載體材料, 將藥物包裹或內(nèi)嵌于類脂核中, 制成粒徑約為50—1000nm 的膠粒給藥系統(tǒng)。除一般微粒載體的靶向特性外，LN還有其它特點(diǎn)：一是采用生理相容性好、毒性低的類脂材料為載體，其對(duì)人體的毒副作用很低；二是可采用已有成熟工藝的高壓均質(zhì)法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。LN 的水分散系統(tǒng)可以進(jìn)行高壓滅菌，具有長(zhǎng)期的物理化學(xué)穩(wěn)定性。因此，LN很適合作為抗癌藥物的靶向給藥載體。 本項(xiàng)目利用磷脂與羥喜樹堿有較好親和性、可形成復(fù)合物的性質(zhì)，以適量磷脂和大豆油為載體材料，制備載藥量高、穩(wěn)定性好的羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒，希望通過(guò)納米粒的被動(dòng)靶向性聚集于肝臟，提高對(duì)肝腫瘤的治療效果。目前已經(jīng)完成制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究、藥效學(xué)研究、非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)分布研究和安全性評(píng)價(jià)，整理撰寫好申報(bào)資料，即將申報(bào)。 通過(guò)多批樣品放大試驗(yàn)結(jié)果表明，羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒的制備工藝簡(jiǎn)便易行，在現(xiàn)有的脂肪乳生產(chǎn)線上再增加部分設(shè)備就完全可以生產(chǎn)出來(lái)。其生產(chǎn)成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于脂質(zhì)體的制備。 動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明：注射用羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒(0.3~3.0 mg/kg)具有劑量依賴性的抗腫瘤作用。在3.0 mg/kg相同劑量下，注射用羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒的抗腫瘤作用明顯強(qiáng)于羥喜樹堿注射液（P < 0.01）；而1.0 mg/kg注射用羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒組的抑瘤率與3.0 mg/kg羥喜樹堿注射液組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P >0.05）。同時(shí)，病理組織學(xué)檢查顯示，羥喜樹堿納米脂質(zhì)體組的腫瘤組織以中度壞死為主，其壞死率顯著大于羥喜樹堿注射液組。其結(jié)果提示，羥喜樹堿納米脂質(zhì)體的抗腫瘤活性較羥喜樹堿注射液有顯著提高。 靶向性試驗(yàn)結(jié)果表明，與羥喜樹堿注射液比較，注射用羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒對(duì)肝原位荷瘤裸鼠具有良好的肝靶向性和肝原位腫瘤靶向性。

基于肝細(xì)胞球技術(shù)的新一代生物人工肝支持系統(tǒng)SRBAL （Spheroids reservoir bioartificial liver）由美國(guó)Mayo Clinic醫(yī)學(xué)中心人工肝項(xiàng)目主任Scott L. Nyberg教授研發(fā)，目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究階段。Mayo Clinic是全球著名醫(yī)療機(jī)構(gòu)，是美國(guó)排名第二的醫(yī)學(xué)中心，其消化科排名全美第一。Nyberg教授是Mayo Clinic血管外科中心主任，William J. von Liebeg移植中心外科學(xué)教授，肝臟疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)“Advanced Liver Diseases Study Group”計(jì)劃負(fù)責(zé)人之一，人工肝項(xiàng)目主任，從事生物人工肝（BAL）研究21年。Nyberg教授帶領(lǐng)的BAL研究團(tuán)隊(duì)在Mayo Clinic完成了 HepatAssist BAL的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，同時(shí)開發(fā)了SRBAL系統(tǒng)，目前SRBAL系統(tǒng)因能容納超過(guò)400克的肝細(xì)胞，同時(shí)采用有利于肝細(xì)胞功能發(fā)揮的肝細(xì)胞球結(jié)構(gòu)，其肝臟支持性能在文獻(xiàn)已報(bào)道的BAL系統(tǒng)中處于領(lǐng)先地位。同時(shí)Nyberg教授小組在全球首先培育并利用FAH-deficient豬作為生產(chǎn)人源性肝細(xì)胞的生物“工廠”，創(chuàng)造性的解決了各種肝細(xì)胞治療，包括BAL 系統(tǒng)所面臨的高活性人源化肝細(xì)胞來(lái)源問題。 ELAD(extraorporeal liver assistant device, ELAD) 體外肝臟支持系統(tǒng)是上世紀(jì)90年代，由Baylar設(shè)計(jì), 美國(guó)Vital治療公司研制開發(fā)，運(yùn)用HepG2-C3A 人肝癌細(xì)胞株,包括四個(gè)中空纖維透析生物反應(yīng)器，每個(gè)反應(yīng)器含有大約100g的肝癌細(xì)胞。ELAD系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)多年，是目前最接近上市的生物人工肝支持系統(tǒng)。SRBAL系統(tǒng)采用和ELAD系統(tǒng)不同的細(xì)胞來(lái)源，培養(yǎng)方式和生物反應(yīng)器形式，預(yù)期對(duì)ELAD系統(tǒng)肝臟支持功能有顯著改進(jìn)。