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本教學(xué)團隊依托河北省化學(xué)工程與工藝專業(yè)綜合改革試點項目、河北省高等教育教學(xué)改革研究與實踐項目，聚焦化工類創(chuàng)新人才培養(yǎng)，圍繞學(xué)生工程實踐能力和創(chuàng)新能力的提升，形成了“強實踐、重創(chuàng)新、提素質(zhì)”的人才培養(yǎng)理念，構(gòu)建了“面向產(chǎn)業(yè)、突出實踐、強化創(chuàng)新、持續(xù)改進”的化工類創(chuàng)新人才培養(yǎng)模式，有效解決了“人才培養(yǎng)課程體系創(chuàng)新不夠，難以滿足產(chǎn)業(yè)發(fā)展新需求”、“教學(xué)模式較為單一，不能滿足學(xué)生創(chuàng)新實踐能力培養(yǎng)的個性化學(xué)習(xí)需求”、“協(xié)同育人機制不完善，無法實現(xiàn)人才供給側(cè)與產(chǎn)業(yè)需求側(cè)的良性互動”等問題。

山東大學(xué)晶體材料國家重點實驗室陶緒堂教授團隊通過自主設(shè)計的“微爆炸法”獲得了無氧化MXene-Ti3C2Tx量子點，首次提出可將此類二維結(jié)構(gòu)鈦基晶體材料用于腫瘤治療，并與劉宏教授團隊合作發(fā)現(xiàn)其具有較強的類芬頓反應(yīng)特性，在抗腫瘤實驗中效果顯著，從而實現(xiàn)了更高效、更安全的納米催化治療方式。相關(guān)結(jié)果以“Nonoxidized MXene Quantum Dots Prepared by Microexplosion Method for Cancer Catalytic Therapy”為題，發(fā)表在材料類權(quán)威期刊Advanced Functional Materials（IF=15.621）上，陶緒堂教授和劉宏教授為通訊作者，晶體所博士研究生李雪松和劉鋒為共同第一作者，山東大學(xué)為獨立完成單位。 對于腫瘤治療，傳統(tǒng)的化學(xué)、物理療法都存在嚴(yán)重的副作用，限制了其在實際臨床治療中的應(yīng)用。最近，基于特殊的腫瘤微環(huán)境，利用腫瘤內(nèi)部催化反應(yīng)的納米催化治療成為前沿且備受關(guān)注。其中，研究最為廣泛的鐵基納米催化劑可特異性響應(yīng)腫瘤的弱酸性細(xì)胞微環(huán)境，釋放Fe2+并引發(fā)芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生?OH自由基以觸發(fā)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤。然而，在弱酸性腫瘤環(huán)境中，F(xiàn)e2+催化的芬頓反應(yīng)速率較低，導(dǎo)致?OH自由基形成緩慢。此外，眾多抗腫瘤復(fù)合納米制劑的潛在毒性值得關(guān)注。因此，尋找更高催化活性和更安全的納米制劑是人們一直追求的目標(biāo)。晶體材料國家重點實驗室陶緒堂教授團隊與劉宏教授團隊合作發(fā)現(xiàn)所制備的鈦基無氧化MXene-Ti3C2Tx量子點具有較強的類芬頓反應(yīng)特性，其對正常細(xì)胞和組織器官均表現(xiàn)良好的生物相容性，并對宮頸癌和乳腺癌均有強烈的殺傷能力，體現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤效果。這種以鈦基類芬頓反應(yīng)為基礎(chǔ)的腫瘤治療方式潛力巨大，為實現(xiàn)腫瘤的高效、精準(zhǔn)治療提供了一條新的探索途徑。

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國內(nèi)市場約30億元人民幣，國內(nèi)外對普利原料藥需求旺盛，價 格穩(wěn)定，尤其是貝那普利等緊俏產(chǎn)品，主要依賴進口，國內(nèi)外前景樂觀。目前，我國在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個普利藥物實現(xiàn)了 產(chǎn)業(yè)化。傳統(tǒng)的生產(chǎn)(R)-HPBE的方法為化學(xué)法，存在催化劑較昂貴且污染環(huán)境、產(chǎn)物光學(xué)活 性低、對設(shè)備壓力要求高等缺點，本項目采用的生物法，綠色無污染，催化劑成本低，產(chǎn)物光 學(xué)活性高，操作簡單，條件溫和，具有很好的市場前景。 本項目開發(fā)了一種酶促不對稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關(guān)鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術(shù)。該技術(shù)易于放大，反應(yīng)溫和(30℃，pH 6.0)，產(chǎn) 品光學(xué)純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統(tǒng)。項目的實施將節(jié)能減排 20-30%，生產(chǎn)成本降低20%以上，產(chǎn)品收率提高15%，顯示了該項技術(shù)具有很好的工業(yè)應(yīng)用前 景

該專利首次公開了三種偏甘油酯脂肪酶突變體及其制備方法,解決了偏甘油酯脂肪酶在實際生產(chǎn)及應(yīng)用中所存在熱穩(wěn)定性差的國際性技術(shù)難題。專利技術(shù)在廣東溢多利生物科技股份有限公司實施生產(chǎn)，開發(fā)形成系列濃縮復(fù)合酶產(chǎn)品，成功用于養(yǎng)殖、食品及造紙等行業(yè)中，成功出口東南亞、南亞、南北美洲、東歐和韓國、中國臺灣、澳洲等多個“一帶一路“沿線國家及地區(qū)，并被當(dāng)?shù)赜脩羲毡榻邮芎驼J(rèn)可。截至2017年12月，所開發(fā)的產(chǎn)品累計為企業(yè)帶來銷售額接近1.8億元，利稅近2700萬元。獲得了中國專利優(yōu)秀獎和廣東專利金獎。

一步酶法從頭孢菌素 c（CPC） 生產(chǎn) 7－氨基頭孢烷酸（ 7-ACA） 是繼我們研發(fā)的兩步酶法工藝成功應(yīng)用于工1 成果簡介一步酶法從頭孢菌素 c（CPC） 生產(chǎn) 7－氨基頭孢烷酸（ 7-ACA） 是繼我們研發(fā)的兩步酶法工藝成功應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)以后，在生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體技術(shù)的又一個突破。與化學(xué)法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環(huán)保和轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點。該技術(shù)采用基因工程技術(shù)對 CPC ?；福ㄒ徊矫阜ㄓ妹福┑幕蜻M行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構(gòu)建的高效啟動子 HP 以及優(yōu)化組合的調(diào)控表達(dá)元件，構(gòu)建并篩選出了能夠高效、高活性表達(dá)一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細(xì)胞株。這是國內(nèi)第一個使得 CPC ?；富钚阅軌蜻_(dá)到工業(yè)應(yīng)用水平的技術(shù)。由于采用了高效的表達(dá)系統(tǒng)和穩(wěn)定的質(zhì)粒，以及組成型表達(dá)結(jié)構(gòu)，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩(wěn)定，在發(fā)酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導(dǎo)劑就可以實現(xiàn)高效、高活性表達(dá)。在高效表達(dá) CPC ?；傅幕A(chǔ)上，我們通過在表達(dá)基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進行。通過自己開發(fā)研制的可重復(fù)使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達(dá)到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質(zhì)，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達(dá)到 60U/g 以上。固定化酶可以重復(fù)使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復(fù)使用。2 技術(shù)指標(biāo)菌 種：基因工程大腸桿菌，卡那抗性，組成型表達(dá)。 發(fā)酵溫度： 37℃ 培 養(yǎng) 基：普通的大腸桿菌培養(yǎng)基，主要成分有玉米漿等廉價的營養(yǎng)源。 發(fā)酵周期： 20 小時 發(fā)酵酶活： 3U/ml 以上（ 5 升發(fā)酵罐） 特 點：遺傳特性穩(wěn)定，不需要添加誘導(dǎo)劑和抗生素，工藝簡單。3 合作方式小試技術(shù)轉(zhuǎn)讓或合作進行中試。4 所屬行業(yè)領(lǐng)域醫(yī)療衛(wèi)生。業(yè)生產(chǎn)以后，在生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體技術(shù)的又一個突破。與化學(xué)法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環(huán)保和轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點。該技術(shù)采用基因工程技術(shù)對 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構(gòu)建的高效啟動子 HP 以及優(yōu)化組合的調(diào)控表達(dá)元件，構(gòu)建并篩選出了能夠高效、高活性表達(dá)一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細(xì)胞株。這是國內(nèi)第一個使得 CPC 酰化酶活性能夠達(dá)到工業(yè)應(yīng)用水平的技術(shù)。由于采用了高效的表達(dá)系統(tǒng)和穩(wěn)定的質(zhì)粒，以及組成型表達(dá)結(jié)構(gòu)，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩(wěn)定，在發(fā)酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導(dǎo)劑就可以實現(xiàn)高效、高活性表達(dá)。在高效表達(dá) CPC ?；傅幕A(chǔ)上，我們通過在表達(dá)基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進行。通過自己開發(fā)研制的可重復(fù)使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達(dá)到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質(zhì)，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC ?；?，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達(dá)到 60U/g 以上。固定化酶可以重復(fù)使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復(fù)使用。

一步酶法從頭孢菌素c（ CPC） 生產(chǎn)7－氨基頭孢烷酸（7-ACA） 是繼我們研發(fā)的兩步酶法工藝成功應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)以后，在生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體技術(shù)的又一個突破。與化學(xué)法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環(huán)保和轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點。該技術(shù)采用基因工程技術(shù)對 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構(gòu)建的高效啟動子 HP 以及優(yōu)化組合的調(diào)控表達(dá)元件，構(gòu)建并篩選出了能夠高效、高活性表達(dá)一步酶法用酶——CPC ?；傅幕蚬こ碳?xì)胞株。這是國內(nèi)第一個使得 CPC ?；富钚阅軌蜻_(dá)到工業(yè)應(yīng)用水平的技術(shù)。由于采用了高效的表達(dá)系統(tǒng)和穩(wěn)定的質(zhì)粒，以及組成型表達(dá)結(jié)構(gòu)，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩(wěn)定，在發(fā)酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導(dǎo)劑就可以實現(xiàn)高效、高活性表達(dá)。在高效表達(dá) CPC ?；傅幕A(chǔ)上，我們通過在表達(dá)基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進行。通過自己開發(fā)研制的可重復(fù)使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達(dá)到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質(zhì)，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC ?；?，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達(dá)到 60U/g 以上。固定化酶可以重復(fù)使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復(fù)使用。

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國內(nèi)市場約30億元人民幣，國內(nèi)外對普利原料藥需求旺盛，價 格穩(wěn)定，尤其是貝那普利等緊俏產(chǎn)品，主要依賴進口，國內(nèi)外前景樂觀。目前，我國在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個普利藥物實現(xiàn)了 產(chǎn)業(yè)化。傳統(tǒng)的生產(chǎn)(R)-HPBE的方法為化學(xué)法，存在催化劑較昂貴且污染環(huán)境、產(chǎn)物光學(xué)活 性低、對設(shè)備壓力要求高等缺點，本項目采用的生物法，綠色無污染，催化劑成本低，產(chǎn)物光 學(xué)活性高，操作簡單，條件溫和，具有很好的市場前景。 本項目開發(fā)了一種酶促不對稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關(guān)鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術(shù)。該技術(shù)易于放大，反應(yīng)溫和(30℃，pH 6.0)，產(chǎn) 品光學(xué)純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統(tǒng)。項目的實施將節(jié)能減排 20-30%，生產(chǎn)成本降低20%以上，產(chǎn)品收率提高15%，顯示了該項技術(shù)具有很好的工業(yè)應(yīng)用前 景。

該項研究工作提出了新的面向復(fù)雜種植和灌溉條件的農(nóng)業(yè)區(qū)遙感蒸散發(fā)時空數(shù)據(jù)的融合方法，該算法采用農(nóng)業(yè)區(qū)相對均勻氣象和灌溉條件的水文響應(yīng)單元代替?zhèn)鹘y(tǒng)的分解窗口，并提出一種ET校正的方法，基于作物種植結(jié)構(gòu)對ET進行分解和重構(gòu)。