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2020年3月13日，華東理工大學(xué)藥學(xué)院/上海市新藥設(shè)計(jì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李洪林團(tuán)隊(duì)和武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐可團(tuán)隊(duì)合作，在生物預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表題為“Novel and potent inhibitors targeting DHODH, a rate-limiting enzyme in de novo pyrimidine biosynthesis, are broad-spectrum antiviral against RNA viruses including newly emerged coronavirus SARS-CoV-2”的研究成果，報(bào)道了一類的抗新冠病毒候選藥物和老藥品種。   鑒于老藥來氟米特和特立氟胺已在臨床上廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎、多發(fā)硬化癥等多種自身免疫性疾病的治療，與糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、甲氨蝶呤等免疫抑制劑相比，來氟米特的副作用較少，可長期服用，安全可靠；且此類藥物作用機(jī)制及藥效明確，作為臨床急用，合作團(tuán)隊(duì)已建議武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院開展來氟米特在新冠病毒肺炎中度和重癥病人中臨床試驗(yàn)研究，并已在中國臨床試驗(yàn)中心完成注冊(cè)申請(qǐng)（臨床注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000030058）。該研究受到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018FYA0900801,2018ZX10101004003001,2016YFA0502304），國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（31922004, 81825020,81772202）及國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（2018ZX09711002）的資助。

針對(duì)相關(guān)藥物靶點(diǎn)的“老藥新用”以及中成藥抗2019-nCoV的功能發(fā)現(xiàn)給抗擊COVID-19帶來了希望，但長遠(yuǎn)來看研發(fā)抗2019-nCoV的新型特效藥物以及針對(duì)冠狀病毒的廣譜藥物是必要的也是非常緊迫的。由于冠狀病毒(coronavirus)和蟲媒病毒(arbovirus)類的黃病毒科(Flavaviridae)的寨卡病毒(ZIKV)、登革病毒(DENV)、和西尼羅病毒(WNV)，以及披膜病毒科(Togaviridae)的基孔肯雅病毒(CHIKV)等常常共生于蝙蝠等野生動(dòng)物體內(nèi)，這些病毒的感染及繁殖有一定的共性，因此黃病毒抑制劑可能具有抗擊2019-nCoV的能力。 南京工業(yè)大學(xué)周國春實(shí)驗(yàn)室近年來一直從事抗寨卡和登革等黃病毒的藥物研究，并取得了一系列研究成果。針對(duì)本次COVID-19疫情，該實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合中科院上海巴斯德研究所、華東理工大學(xué)開展篩選寨卡和登革等黃病毒抑制劑對(duì)2019-nCoV的抑制活性，將在發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究2019-nCoV的高效抑制劑，并利用候選藥物及其藥物探針研究藥物的作用靶標(biāo)、2019-nCoV的感染機(jī)制及其生命周期。

臨床證據(jù)顯示，新冠病毒核酸檢測(cè)有假陰性的情況存在，這與采樣質(zhì)量有一定關(guān)系。同時(shí)由于核酸檢測(cè)所需時(shí)間較長，不利于大規(guī)模的篩查。為此，楊正林團(tuán)隊(duì)和邁克生物股份有限公司，根據(jù)新冠病毒感染后人類機(jī)體的反應(yīng)會(huì)在血液中產(chǎn)生抗體的原理，迅速開展研究，通過構(gòu)建質(zhì)粒表達(dá)新冠病毒N蛋白和S蛋白作為抗原，建立了檢查血清中病毒抗體的膠體金和化學(xué)發(fā)光法。這兩種方法只需少量的血液樣本即可進(jìn)行快速檢測(cè)，可以用于疑似病例中核酸檢測(cè)為陰性的病人的診斷，同時(shí)也可以部分反映確診病人的免疫情況。其中，新型冠狀病毒（SARS-Cov-2）IgG/IgM抗體檢測(cè)試劑盒（膠體金法），已完成787例臨床樣本的檢測(cè)（包括52例陽性樣本和735例陰性樣本），陽性檢出率（靈敏度）為80.8%（42/52），陰性檢出率（特異性）為98.5%（724/735）。新型冠狀病毒IgG和IgM抗體檢測(cè)試劑盒（化學(xué)發(fā)光法），已完成387例臨床樣本的檢測(cè)（包括37例陽性樣本和350例陰性樣本），陽性檢出率（靈敏度）為86.5%（32/37），陰性檢出率（特異性）為99.7%（349/350）。

研究團(tuán)隊(duì)在總結(jié)非典病毒疫苗研發(fā)經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，使用最新的mRNA技術(shù)，為新冠病毒疫苗研發(fā)設(shè)計(jì)了兩套方案（圖1）。一種是利用mRNA來表達(dá)位于新冠病毒表面的棘突蛋白以及該蛋白上識(shí)別人體細(xì)胞受體的一段區(qū)域，期望能在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生病毒中和抗體，目前該方案進(jìn)展順利，首批疫苗小樣已經(jīng)用于小鼠免疫，正在等待測(cè)試效價(jià)。在另一種方案中，研究團(tuán)隊(duì)則嘗試?yán)胢RNA在體內(nèi)表達(dá)出跟新冠病毒形狀一樣的空病毒，俗稱病毒樣顆粒。病毒樣顆粒外觀和真實(shí)病毒無異，但是不帶有基因遺傳物質(zhì)，因而沒有感染性，人體免疫系統(tǒng)卻對(duì)其真假難辨，認(rèn)為是真實(shí)病毒入侵，進(jìn)而啟動(dòng)免疫產(chǎn)生保護(hù)性抗體，因此病毒樣顆粒被認(rèn)為是目前最安全有效的疫苗之一。但是使用mRNA讓機(jī)體合成出病毒樣粒卻很有挑戰(zhàn)，特別是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的冠狀病毒，此前并無用mRNA 合成出冠狀病毒樣顆粒的報(bào)道。利用藍(lán)鵲生物的mRNA藥物研發(fā)平臺(tái)，研發(fā)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過大量的序列摸索與優(yōu)化，獲得了能高效表達(dá)新冠病毒四個(gè)結(jié)構(gòu)基因的修飾mRNA 分子，首次成功實(shí)現(xiàn)了SARS-CoV-2病毒樣顆粒的表達(dá)。電鏡照片（圖2）清楚地顯示了病毒外殼中由棘突蛋白（S）構(gòu)成的“皇冠”，這也正是病毒進(jìn)行細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵部分，同時(shí)也是結(jié)合中和抗體真正有效的抗原表位。

2020年2月4日上海復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院張永振團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表了與中國呼吸道疾病爆發(fā)相關(guān)的病毒的基因組序列，該病毒基因組從就職于出現(xiàn)首批患者的海鮮市場(chǎng)的一名病人身上獲得。基因組分析顯示，該病毒與此前在中國蝙蝠體內(nèi)找到的一組SARS樣冠狀病毒密切相關(guān)。 張永振及同事研究了一名41歲的男性海鮮市場(chǎng)工人，其于2019年12月26日在武漢一家醫(yī)院住院，表現(xiàn)出呼吸系統(tǒng)疾病癥狀，包括發(fā)燒、胸悶和咳嗽。聯(lián)合使用抗生素、抗病毒藥和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，但患者表現(xiàn)出呼吸衰竭，治療三天后病情無改善。團(tuán)隊(duì)對(duì)從患者收集的支氣管肺泡灌洗液（肺分泌物）進(jìn)行了基因組測(cè)序。他們鑒定出了一種新型病毒，并發(fā)現(xiàn)該病毒基因組與蝙蝠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的SARS樣冠狀病毒有89.1%的核苷酸相似性。盡管從單個(gè)患者的分析中不可能得出該冠狀病毒是當(dāng)前疫情爆發(fā)原因的結(jié)論，不過團(tuán)隊(duì)的這些發(fā)現(xiàn)已被針對(duì)其他患者的獨(dú)立調(diào)查研究證實(shí)。 

上海市疾病預(yù)防控制中心和復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院新型冠狀病毒攻關(guān)團(tuán)隊(duì)密切配合，由上海市疾病預(yù)防控制中心挑選多例確認(rèn)病例的鼻/咽拭子樣本用于實(shí)驗(yàn)，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院新型冠狀病毒攻關(guān)團(tuán)隊(duì)通過使用兩種細(xì)胞系（vero-E6和Huh7細(xì)胞）接種樣本，從一例病例樣本中，于2020年2月7日成功分離并鑒定出新型冠狀病毒（2019-nCoV）毒株，該毒株在細(xì)胞培養(yǎng)中擴(kuò)增迅速，可得到較高滴度的病毒；間接免疫熒光法發(fā)現(xiàn)病毒感染細(xì)胞顯示典型冠狀病毒樣病變-合胞體。

華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)成功制備新型冠狀病毒（2019-nCoV）快速診斷試劑盒，僅需一滴血十分鐘就可以出檢測(cè)結(jié)果，該試劑盒目前已交付浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，開展對(duì)疑似感染者、密切接觸者、確診病例的臨床驗(yàn)證。 團(tuán)隊(duì)篩選出多個(gè)新冠病毒的優(yōu)勢(shì)抗原表位肽，并基于抗原表位肽開發(fā)出了靈敏性高、一致性好的IgG/IgM抗體診斷試劑盒。這款檢測(cè)試劑盒操作便捷，僅需“一滴血，十分鐘”就可以出檢測(cè)結(jié)果，目前已經(jīng)免費(fèi)交付醫(yī)院對(duì)疑似感染者、密切接觸者、確診病例進(jìn)行擴(kuò)大樣本量的臨床測(cè)試。 該團(tuán)隊(duì)利用噬菌體展示技術(shù)構(gòu)建康復(fù)病人抗體庫，篩選治療性中和抗體，截止目前已經(jīng)篩選到多株可以和病毒蛋白特異性結(jié)合的全人源抗體，接下來要在傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室P3實(shí)驗(yàn)室評(píng)估抗體阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞的中和活性。

福州大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院自主研發(fā)出新型冠狀病毒檢測(cè)試劑盒，并與泰普生物科學(xué)（中國）有限公司合作，迅速實(shí)現(xiàn)產(chǎn)學(xué)研轉(zhuǎn)化。目前，該產(chǎn)品籌備批量生產(chǎn)，并通過快速通道申報(bào)“國家第三類醫(yī)療器械證書”。2019年12月底，福州大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院林峻博士團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在關(guān)注并介入相關(guān)課題研究。在2020年1月13日之前，該研發(fā)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成該病毒快速檢測(cè)技術(shù)體系的開發(fā)。福州大學(xué)亦是國內(nèi)外首批完成該工作的機(jī)構(gòu)之一。此次研發(fā)的試劑盒具有以下特點(diǎn)：符合國家衛(wèi)健委疾病預(yù)防控制局最新發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)指南》，對(duì)病毒的多重靶點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，拒絕漏檢，靈敏度高；一步法操作，耗時(shí)短，步驟簡便；具備嚴(yán)格的質(zhì)量控制等。“第三類醫(yī)療器械”，我國法規(guī)對(duì)生產(chǎn)企業(yè)具有非常嚴(yán)格的資質(zhì)要求和質(zhì)量管理體系要求。為了實(shí)現(xiàn)產(chǎn)學(xué)研的快速轉(zhuǎn)化，福州大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)積極走出校門，依托于泰普生物科學(xué)（中國）有限公司的生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)，該公司在征得有關(guān)部門的許可后，將迅速生產(chǎn)符合國家法規(guī)規(guī)范、質(zhì)量嚴(yán)格、能真正服務(wù)于社會(huì)、支持一線醫(yī)療工作的產(chǎn)品。

截止到2020年3月3日11時(shí)23分，我國累計(jì)已有新冠肺炎病例80302例，死亡2947人。我國的疫情防控已漸漸向好，但其它多個(gè)國家的疫情則呈快速上升和爆發(fā)趨勢(shì)，引起了強(qiáng)烈關(guān)注，世界衛(wèi)生組織總干事譚德賽28日在日內(nèi)瓦宣布將新冠肺炎疫情全球風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別由此前的高上調(diào)至非常高。基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)，多名國內(nèi)外專家預(yù)計(jì)新冠肺炎可能會(huì)長期流行。為了實(shí)現(xiàn)最終的有效防控，新冠肺炎的基礎(chǔ)研究必須要迅速得到加強(qiáng)，其中尤為重要的兩個(gè)方面是：1.對(duì)新冠肺炎康復(fù)人員血清中病毒特異性抗體的系統(tǒng)性分析；2.對(duì)病原-宿主相互作用的全局性研究。通過這些研究將可提供全面的免疫響應(yīng)數(shù)據(jù)及提示病毒蛋白質(zhì)的功能，為疫苗研發(fā)、中和抗體制備以及藥物靶點(diǎn)的確定提供重要線索，進(jìn)而加速新冠肺炎關(guān)鍵研究的進(jìn)程。系統(tǒng)性的分析需要強(qiáng)力工具，包含新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）絕大多少甚至所有蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)組芯片是一個(gè)極佳的選項(xiàng)。據(jù)BioArt獨(dú)家消息，上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院陶生策團(tuán)隊(duì)傳來好消息。該團(tuán)隊(duì)對(duì)新型冠狀病毒的全部27個(gè)預(yù)測(cè)的基因進(jìn)行了密碼子優(yōu)化，并通過全基因合成得到了一套完整的表達(dá)克隆。經(jīng)過多輪優(yōu)化，到目前為止已成功表達(dá)純化了其中的17個(gè)蛋白質(zhì)，同時(shí)整合其他來源，該團(tuán)隊(duì)最終獲得了20個(gè)新型冠狀病毒的蛋白質(zhì)。在此基礎(chǔ)上于3月2日14時(shí)14分完成了首款新型冠狀病毒蛋白質(zhì)組芯片的構(gòu)建（圖1）。圖1. 新型冠狀病毒蛋白質(zhì)組芯片。A. 芯片整體質(zhì)控。一張芯片上有14個(gè)相同的點(diǎn)陣，可最多用于14個(gè)樣本的同步分析；B. 點(diǎn)陣中蛋白質(zhì)的排布；C. 實(shí)際樣本的初步測(cè)試結(jié)果。新型冠狀病毒蛋白質(zhì)組芯片對(duì)于深入研究病毒-宿主相互作用、病人的病毒特異性血清反應(yīng)、疫苗效果等具有重要價(jià)值。該團(tuán)隊(duì)將秉持開放的心態(tài)，積極地與相關(guān)科研團(tuán)隊(duì)和科技企業(yè)合作，爭取在最短的時(shí)間內(nèi)最大程度地發(fā)揮蛋白質(zhì)組芯片的高通量全局性分析優(yōu)勢(shì)，以期對(duì)疫情防控有所幫助。該芯片的主要應(yīng)用點(diǎn)包括但不限于：1. 血清學(xué)分析。采用該芯片分析病人和康復(fù)人員血清或血漿，可全面地研究新型冠狀病毒引發(fā)的病毒特異性抗體響應(yīng)及其動(dòng)態(tài)變化，將幫助我們理解機(jī)體的免疫響應(yīng)過程，發(fā)現(xiàn)病毒的優(yōu)勢(shì)蛋白抗原，對(duì)確定哪些康復(fù)人員的血漿有更好的保護(hù)效果可能也會(huì)有幫助。2. 疫苗評(píng)估。疫苗的作用是預(yù)先建立免疫防御能力。無論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或是臨床試驗(yàn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)控疫苗注射后血清中針對(duì)各種蛋白組分的抗體水平，并將其與防御能力進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，將助力疫苗的篩選和前期評(píng)估，加速疫苗的開發(fā)進(jìn)程。3. 病毒-宿主相互作用研究。利用該芯片可在全局水平上進(jìn)行宿主關(guān)鍵蛋白與病毒蛋白質(zhì)相互作用研究、翻譯后修飾調(diào)控研究，以助力對(duì)病毒侵染、復(fù)制合成等關(guān)鍵機(jī)制的揭示，并給出有潛力的靶蛋白用于藥物開發(fā)研究。該團(tuán)隊(duì)積極響應(yīng)國家號(hào)召，把研究成果第一時(shí)間公開，希望能有助于疫情防控，詳細(xì)數(shù)據(jù)和進(jìn)一步結(jié)果將會(huì)在近期發(fā)布。

為了增進(jìn)廣大高校師生對(duì)新型冠狀病毒肺炎這一疾病的理性認(rèn)識(shí)和理解，指導(dǎo)個(gè)人和校園預(yù)防，降低傳播風(fēng)險(xiǎn)，做好科學(xué)防疫，同濟(jì)大學(xué)新型冠狀病毒肺炎疫情防控醫(yī)療指導(dǎo)組攜手同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院分院、同濟(jì)大學(xué)出版社，在短時(shí)間內(nèi)組織編撰出版《新型冠狀病毒肺炎防護(hù)手冊(cè)》（高校版）一書。