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【發(fā) 明 人】王旭；洪兵；孫斯凡；徐奚如；金晶【摘要】本發(fā)明公開了一種治療糖尿病的中藥復(fù)方外用制劑及其制備方法和應(yīng)用，該中藥復(fù)方由下列重量份數(shù)的原料組成：生大黃5~15份，黃柏5~15份，黃連3~10份，苦參10~50份，金銀花10~30份，乳香5~15份，沒藥5~15份，白及10~30份。本發(fā)明提供的中藥復(fù)方外用制劑，根據(jù)中醫(yī)藥理論，采用辨證論治的理論進(jìn)行中藥配比組方，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的中藥復(fù)方能夠有效糾正糖代謝紊亂，降低血糖，改善胰島B細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的中藥復(fù)方具有很好的抗炎和促進(jìn)傷口愈合的作用，可以有效防治糖尿病的并發(fā)癥，且可以方便制備成噴霧劑或洗液等劑型，臨床使用方便，安全。

本項(xiàng)目所涉及的多糖是以蝙蝠蛾擬青霉為原料，定向篩選的具有抗糖尿病、抗氧化、抗腎炎作用的活性多糖，能夠有效加速血糖代謝，保護(hù)糖尿病患者肝、腎功能，抑制糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。技術(shù)創(chuàng)新情況： ⑴ 完成抗糖尿病腎病活性的蝙蝠蛾擬青霉多糖的制備，該多糖分子量為3000-10000kDa，構(gòu)成多糖糖鏈的單糖分子包括D-阿拉伯糖、D-甘露糖及D-葡萄糖。 ⑵ 通過db/db小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，證明該多糖組成具有顯著的降血糖、降血脂、抗氧化、抗腎炎活性。該多糖通過調(diào)節(jié)機(jī)體Nrf2/HO-1信號通路，抑制NF-KB相同蛋白的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)其抗糖尿病腎病活性。

本項(xiàng)目所涉及的多糖是以蝙蝠蛾擬青霉為原料，定向篩選的具有抗糖尿病、抗氧化、抗腎炎作用的活性多糖，能夠有效加速血糖代謝，保護(hù)糖尿病患者肝、腎功能，抑制糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。技術(shù)創(chuàng)新情況： ⑴ 完成抗糖尿病腎病活性的蝙蝠蛾擬青霉多糖的制備，該多糖分子量為3000-10000kDa，構(gòu)成多糖糖鏈的單糖分子包括D-阿拉伯糖、D-甘露糖及D-葡萄糖。 ⑵ 通過db/db小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，證明該多糖組成具有顯著的降血糖、降血脂、抗氧化、抗腎炎活性。該多糖通過調(diào)節(jié)機(jī)體Nrf2/HO-1信號通路，抑制NF-KB相同蛋白的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)其抗糖尿病腎病活性。

成果簡介： 正在開發(fā)的降糖新藥——杉糖平片為中藥制劑，與各種降糖西藥相比，具有多種降糖機(jī)制和多重療效，并預(yù)期能夠治療糖尿病的并發(fā)癥。 與已經(jīng)上市的各種降糖中成藥相比，本品源自單味藥材，藥物成分僅為單一 的總黃酮（按中藥、天然藥物第五類申報(bào)），化學(xué)成分清楚，質(zhì)量易于控制，組分之間的比例相對恒定（用指紋圖譜控制），產(chǎn)品穩(wěn)定性好，藥理作用肯 定，毒副作用小，因而將其開發(fā)成降血糖中藥、天然藥物的前景是良好的。 

本項(xiàng)目基于 II 型糖尿病熱門研究靶點(diǎn) C-Jun NH2-Terminal Kinase （JNK）的蛋白活性口袋的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)與合成了超過 60 個(gè)化 合物的類似物，通過細(xì)胞試驗(yàn)篩選和 II 型糖尿病大鼠動(dòng)物模型驗(yàn)證， 篩選得到候選藥物分子 CP0269。該分子與模型對照組和陽性藥物二 甲雙胍給藥組相比，顯示出來良好的降血糖，降血脂，保護(hù)胰島 B 細(xì) 胞的藥效。通過成藥性評價(jià)預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示 CP0269 具有良好的成藥性： CP0269 合成與純化工藝簡單，能得到大量，質(zhì)量可控的原料藥；藥 物灌胃口服，吸收與起效迅速，長期毒性預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示了該化合物具有 良好的安全性。 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： CP0269 是以 JNK 為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的抗 II 型糖尿病的藥物分子，一旦 開發(fā)成功，將成為首次以 JNK 為靶點(diǎn)的抗 II 性糖尿病的藥物分子。 屬于 First in Class。 市場應(yīng)用前景： 在當(dāng)今社會(huì)，II 型糖尿病的發(fā)病率依然在增長。飲食結(jié)構(gòu)的變化 造成了肥胖人數(shù)的增加，肥胖可能導(dǎo)致機(jī)體炎癥，從而影響胰島 B 細(xì) 胞的存活于機(jī)體的胰島素抵抗。因此，肥胖已經(jīng)慢慢成為 II 性糖尿病 的發(fā)生進(jìn)展的主要因素之一。針對這種肥胖型 II 型糖尿病的藥物，臨床上一般采取聯(lián)合用藥的治療方案。CP0269 一旦開發(fā)成功，將會(huì) 針對這一日益增長的適應(yīng)癥占據(jù)市場，表現(xiàn)出良好的開發(fā)前景。 合作方式： 可采用多種方式進(jìn)行合作，既可與企業(yè)聯(lián)合研發(fā)后續(xù)工作，也可 通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式進(jìn)行合作，或是其他方式均可。 已獲得的知識(shí)產(chǎn)權(quán)： 一種化合物及其用于制備 II 型糖尿病治療藥物的應(yīng)用（專利號： 201710941613.9）

胰島素注射筆因具有簡便易學(xué)、劑量準(zhǔn)確、方便耐用、微痛、效佳等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已廣泛地運(yùn)用于糖尿病患者，其上使用的都是只有一根針管的一次性注射針頭，目前長度有 5mm、6mm、8mm 和 12mm 等規(guī)格，針管外徑有 0.25mm、0.3mm 和 0.33mm 等規(guī)格，可以根據(jù)年齡、胖瘦程度和注射部位來進(jìn)行選擇。但是中國胰島素注射技術(shù)現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示，現(xiàn)有注射胰島素患者中仍有約 37%的血糖控制不合格；94.4%的患者僅在腹部等一個(gè)部位內(nèi)進(jìn)行輪換注射；只有 22%的患者遵循每天同一時(shí)間注射同一部位的規(guī)則；有 30%的患者腹部注射時(shí)沒有捏皮，55.4%的患者沒有注射完就松開皮膚皺褶，如果使用 8 毫米的針頭就可能把胰島素打到肌肉里。由于胰島素本身是一種生長因子，反復(fù)在同一部位注射會(huì)導(dǎo)致該部位皮下脂肪增生而產(chǎn)生硬結(jié)，再在這里注射，胰島素的吸收率就會(huì)下降，吸收時(shí)間過長導(dǎo)致血糖控制不穩(wěn)定。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約有 31.1%的患者注射部位已出現(xiàn)腫塊，其中九成發(fā)生在腹部，但仍有患者選擇在脂肪增生部位注射。實(shí)際上，人體適合注射胰島素的部位不光是腹部，大腿外側(cè)、手臂外側(cè) 1/4 處和臀部都可以。不同注射部位的輪換指的是在腹部、手臂、大腿、臀部間輪換注射，采用輪換注射部位的方法可以有效提高療效，避免出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率。胰島素注射針頭長度不同，注射角度、手法也不同。如使用長度為 8 毫米、12 毫米的針頭，注射時(shí)須捏起皮膚并以 45°角注射，以增加皮下組織厚度，降低將胰島素注射至肌肉層的風(fēng)險(xiǎn)。

前期研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)海洋真菌來源的，含有特殊的 N-甲基化和 D-型氨基酸片段的小分子活性環(huán)三肽化 合物 X-13，在動(dòng)物、模式生物和細(xì)胞水平均發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)烈的促血管生成作用；對大鼠糖尿病潰瘍損傷模 型也具有顯著修復(fù)活性。

中國糖尿病患者目前接近1億人，其中10%為I型糖尿病患者、5%為II型重癥糖尿病患者。這15%左右的患者迫切需要對糖尿病患者血糖濃度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測，此方法可以更好的掌控血糖波動(dòng)變化趨勢及規(guī)律，同時(shí)避免用餐及運(yùn)動(dòng)后帶來的高/低血糖，被國際學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為是最佳診療方式。血糖連續(xù)監(jiān)測在中國由于沒有受到廣泛關(guān)注，目前產(chǎn)品市場份額只有2 - 3億元人民幣，主要是進(jìn)口美敦力產(chǎn)品和國產(chǎn)圣美迪諾。隨著人們生活水平的進(jìn)一步提高、對糖尿病危害的更深入了解，血糖連續(xù)監(jiān)測產(chǎn)品銷售的增長勢頭非常突出，預(yù)測2025年可以達(dá)到10- 15億元的規(guī)模。 本項(xiàng)目已經(jīng)擁有長效血糖探頭原型器件，今后將專注于動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)的開發(fā)，包括高效長壽命血糖探頭、無痛助推器、掌式主機(jī)盒、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和計(jì)算系統(tǒng)、無線發(fā)射與云計(jì)算等相關(guān)模塊。本公司率先提出長壽命血糖監(jiān)測新概念，將提供首款植入時(shí)間長達(dá)3個(gè)月的血糖探頭，不僅可以減少患者在更換探頭所帶來的物理及心理創(chuàng)傷，同時(shí)極大的減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)提高本產(chǎn)品的市場占有率。 相關(guān)技術(shù)指標(biāo)： 本項(xiàng)目主要從事糖尿病患者血糖連續(xù)監(jiān)測用傳感器器件、無線傳輸及相關(guān)無線互連電子技術(shù)的研發(fā)、生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化，核心技術(shù)體現(xiàn)在三個(gè)方面：1) 高效可植入式葡萄糖傳感器；2) 低功耗 2.4G 無線傳輸集成電路及系統(tǒng)；3) 微納米設(shè)計(jì)、加工、測試和封裝的能力。 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： （1）傳感器是目前世界上工作時(shí)間最長（持續(xù)工作3個(gè)月）、并可直接植入皮下的無痛傳感器產(chǎn)品； （2）系統(tǒng)軟件提供最詳盡直觀的動(dòng)態(tài)和統(tǒng)計(jì)信息； （3）每一位患者提供一個(gè)永久性的數(shù)據(jù)記錄卡，不僅監(jiān)測血糖變化，更可以留存不同時(shí)期的血糖圖譜歷史，以科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析血糖波動(dòng)； （4）血糖探頭可以持續(xù)工作3個(gè)月，患者的日均負(fù)擔(dān)從100 - 200元/日降到30 - 50元/日，極大減輕了患者的負(fù)擔(dān)，有利于該技術(shù)的推廣。

重點(diǎn)探究了高分子纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對材料體系宏觀性能的影響規(guī)律以及對糖尿病創(chuàng)面的修復(fù)機(jī)制，并通過理化性能測試、生物學(xué)檢測、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等手段，系統(tǒng)評價(jià)了其應(yīng)用的靈活性、安全性和有效性。

2020年5月1日，武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長李紅良團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞—代謝》雜志上發(fā)表論文，題為《COVID-19合并2型糖尿病患者血糖控制與預(yù)后的相關(guān)性研究》，為臨床有效救治新冠肺炎合并2型糖尿病患者提供了關(guān)鍵的臨床研究證據(jù)。已有研究表明，合并高血壓，糖尿病，心血管疾病、腎臟損害及肝臟疾病基礎(chǔ)疾病是導(dǎo)致新冠肺炎患者死亡和預(yù)后較差的重要原因之一，以上基礎(chǔ)疾病往往使得新冠肺炎患者的風(fēng)險(xiǎn)更高，死亡率也更高。那么，糖尿病患者得了新冠肺炎該怎么辦？血糖控制和新冠肺炎可有什么關(guān)聯(lián)？糖尿病患者要怎么做才能在新冠肺炎的威脅下保證自己的生命安全？ “此研究成果在全球范圍內(nèi)首次明確證明，血糖控制良好，即維持血糖變異范圍在3.9-10.0 mmol/L，與新冠肺炎合并糖尿病患者死亡率顯著降低密切相關(guān)。”李紅良告訴《中國科學(xué)報(bào)》。以2型糖尿病為主的糖尿病在我國成人中總體患病率已經(jīng)超過10%，而在歐美等發(fā)達(dá)國家，2型糖尿病的患病率更是接近甚至超過30%。新冠肺炎和2型糖尿病（T2D）這兩種全球流行病的碰撞，已然導(dǎo)致了一個(gè)嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)，即2型糖尿病（T2D）已經(jīng)是新冠肺炎的第二常見共病。 然而，就在血糖控制對新冠肺炎合并2型糖尿病患者所需醫(yī)療干預(yù)程度和死亡率的影響尚不明確，只有相對有限的隊(duì)列研究初步證明，2型糖尿病患者感染新冠肺炎的預(yù)后更差的情況下，新冠疫情直接威脅全球5億血糖患者的生命安全。為此，李紅良團(tuán)隊(duì)對湖北省19家醫(yī)院9663例確診的新冠肺炎病例進(jìn)行了回顧性縱向多中心研究，分析新冠肺炎合并2型糖尿病患者血糖水平與臨床治療之間的關(guān)系。研究表明：感染新冠肺炎的2型糖尿病患者的血糖控制，和患者的較高死亡率之間有著顯著的相關(guān)性，血糖控制良好的新冠肺炎合并2型糖尿病患者治愈率，存活率有著明顯提升。一般來說，糖尿病患者更容易受到病毒感染，且一旦感染，與非糖尿病人群相比，預(yù)后更差。面對新冠肺炎威脅，糖尿病患者乃至普通大眾，該將血糖控制在什么范圍內(nèi)？研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病（T2D）患者需要更多的醫(yī)療干預(yù)，死亡率顯著升高和多器官損傷較非糖尿病個(gè)體明顯。更為重要的是，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)血糖控制良好，即維持血糖變異范圍在3.9-10.0mmol/L，和新冠肺炎合并糖尿病患者死亡率顯著降低密切相關(guān)。此發(fā)現(xiàn)，不僅為新冠肺炎合并糖尿病患者改善血糖控制和改善預(yù)后提供了重要臨床證據(jù)，也是對普通糖尿病患者，和所有普通大眾的警示，在已經(jīng)明確了控制好血糖能明顯降低新冠肺炎病毒死亡率的情況下，更需要保持良好的生活作息，堅(jiān)持鍛煉，將血糖含量維持在穩(wěn)定范圍內(nèi)。（崔雪芹）相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.021