cctv体育频道直播女排,微信赌博有假吗,易胜博娱乐城博彩注册(中国)·官方网站

拓撲異構酶I/ II雙重催化抑制劑誘導耐藥腫瘤壞死性凋亡

利用金屬配合物性質易調控的優點，通過改變電荷、脂溶性，實現金屬配合物對細胞器的靶向性富集調控（Coord. Chem. Rev., 2019, 378, 66）。在此基礎上，利用金屬配合物的長激發態壽命，構筑一系列單/雙光子的光敏劑用于細胞器靶向的癌癥治療（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296），為開發金屬配合物用于生物治療提供了新的研究思路。然而，與傳統化療藥物類似，這類光敏劑通過誘導腫瘤細胞凋亡實現腫瘤治療，同樣也面臨可能的耐藥風險。至今為止，金屬配合物誘導腫瘤細胞非凋亡性死亡、實現克服腫瘤耐藥研究尚處于起步階段。在前期實現誘導腫瘤細胞壞死、漲亡等非凋亡性死亡的工作基礎上（Chem. Sci., 2018, 9, 5183; Chem. Commun., 2018, 54, 6268; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315），巢暉教授課題組開發了基于釕(II)配合物的拓撲異構酶 I/II雙重催化抑制；進一步研究發現，配合物能誘導耐藥腫瘤細胞壞死性凋亡，有效克服腫瘤耐藥通過輔助配體改變配合物的電荷和脂溶性，從而調控配合物的細胞攝取量和細胞器靶向性。其中環金屬化配合物Ru7在具有高細胞攝取量的同時，實現了細胞核靶向富集（圖2）。DNA拓撲異構酶（topoisomerase，Topo）為催化DNA拓撲學異構體互相轉變的酶的總稱，可調控DNA轉錄、復制和基因表達。根據催化機制，Topo酶劃分為Topo I和Topo II，因在腫瘤細胞中高表達而成為臨床腫瘤治療靶點。喜樹堿（Topo I抑制劑）和依托泊苷（Topo II抑制劑）是其代表性藥物，但這類單一酶抑制劑的療效受多種因素限制，與之相比，Topo I/II雙重抑制劑具有顯著的治療優勢。利用DNA松弛、斷裂和凝膠電泳遷移率轉移分析，輔助分子對接模擬計算，證實Ru7通過π-π堆積、陽離子-π相互作用以及氫鍵與Topo I/II的催化口袋相結合，從而阻止DNA拓撲異構酶與DNA的結合，是罕見的Topo I/II雙重催化抑制劑。

中山大學 2021-04-13

新葡京娱乐场-大陆娱乐场开户注册