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角膜（Cornea）作為眼部的重要組織之一，不僅承擔(dān)著屈光、維持眼部正常結(jié)構(gòu)的功能，對外界的病原體及塵埃顆粒也起到阻擋作用。然而，角膜同時也容易受到諸如細菌或病毒導(dǎo)致的眼部感染、化學(xué)或機械性損傷，以及腫瘤和自身免疫性疾病等影響。因角膜而引起的失明已成為全球第四大致盲原因，主要治療方法就是角膜移植。當(dāng)今全球單側(cè)角膜失明人數(shù)約2300萬，雙側(cè)角膜失明人數(shù)約490萬，但每年角膜供體供應(yīng)量只有約10萬。此外，如果受體患者出現(xiàn)角膜血管化或先前排斥史,移植失敗率可高達70%。因此，尋找臨床上可大量獲得并且具有良好的生物相容性人工角膜，是當(dāng)前亟待解決的問題。? 郭瓊玉與約翰·霍普金斯大學(xué)助理教授Anirudha Singh，美國工程院、醫(yī)學(xué)院兩院院士Jennifer H. Elisseeff合作，在國際上率先提出并實現(xiàn)了蛋白多糖類似物對膠原蛋白納米纖維結(jié)構(gòu)的有效調(diào)控（圖2）。 據(jù)悉，角膜膠原纖維的直徑大小與排列方式對角膜材料的透光率和機械性能起著決定性的作用。該研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)糊精類環(huán)狀低聚糖能夠調(diào)節(jié)膠原纖維的玻璃化、排列和超微結(jié)構(gòu)，尤其是β－環(huán)糊精添加到I型膠原蛋白中后產(chǎn)生了與供體角膜相似的纖維層狀結(jié)構(gòu)，從而得以獲得一種具有優(yōu)越透明性和機械韌性的人工角膜植入物，并且在體外和兔角膜部分切除術(shù)模型上驗證了該仿生人工角膜的生物相容性和手術(shù)性能。這項工作為體外制備具有臨床轉(zhuǎn)化前景的仿生人工角膜研究奠定了基礎(chǔ)。

:首次利用中、西結(jié)合方式實現(xiàn)母馬同期發(fā)情控制，母馬同期發(fā)情 率可達 81.5%;實現(xiàn)母馬超數(shù)排卵，胚胎移植成功率達到 83.5%，形成一套完整 的馬人工受精技術(shù)、胚胎移植技術(shù)規(guī)程以及馬胚胎冷凍與授精方法。其創(chuàng)新技 術(shù)成果中，12 項技術(shù)申請國家發(fā)明和實用新型專利。

本實用新型公開了一種組織器官移植裝置，旨在解決現(xiàn)有的組織器官移植工具操作不便，移植過程中傷口較大，愈合緩慢，實驗周期長，易感染，易損傷組織器官的不足。該實用新型包括中空的種植刀和內(nèi)芯，種植刀包括刀頭和刀柄，刀頭呈錐狀結(jié)構(gòu)，刀頭包括兩相對設(shè)置的刀體，兩刀體前端貼合在一起，兩刀體后端均彈性連接在刀柄上，種植刀內(nèi)螺紋連接有推動管，推動管前端靠近刀頭設(shè)置，推動管后端伸出刀柄后端，內(nèi)芯設(shè)置在推動管內(nèi)；內(nèi)芯包括取物器、兩夾桿，取物器包括兩相對設(shè)置的置物罩，兩置物罩前端貼合在一起，兩置物罩后端分別彈性連接在兩夾桿的前端，兩夾桿鉸接在一起，兩置物罩之間連接有拉緊彈簧。

輔助生殖技術(shù)為不育患者帶來了福音，而后發(fā)展起來的囊胚培養(yǎng)技術(shù)，提高了患者的臨床妊娠率，降低了多胎率。利用囊胚培養(yǎng)技術(shù)，待胚胎形成囊胚后再植入子宮腔，縮短了胚胎移植入子宮腔發(fā)育與著床之間的間隔。囊胚期胚胎移植因其移植窗與自然受孕的種植窗一致而更適合于胚胎種植, 比常規(guī)的4~ 8細胞期移植具有明顯的優(yōu)勢, 并且與女性生殖道的生理條件同步, 宮頸黏液減少, 利于移植操作。同時因黃體的作用子宮收縮明顯減少, 可減少胚胎排出體外的機會。從而提高臨床妊娠率。另外，囊胚移植只移植1至2枚優(yōu)質(zhì)胚胎，降低了多胎妊

針對全谷物雜糧糙米、黑米、青稞米、豇豆、綠豆和紅小豆等難煮、難吃的問題，采用專利技術(shù)及裝備對其蒸煮食用品質(zhì)進行改良，在保持雜糧籽粒天然形態(tài)條件下，實現(xiàn)了其與白米一起煮飯的同煮同熟，雜糧不用浸泡、氣味芳香，好吃易煮。雜糧的營養(yǎng)健康價值體現(xiàn)在于主食化，其主食化消費痛點就是難煮、難 吃、難貯藏，本項目成功解決了雜糧與白米煮飯難以同煮同熟的行業(yè)痛點問題，滿足了消費者對雜糧食用方便，好吃易煮的需求，產(chǎn)品受到消費者廣泛好評。技術(shù)與裝備成果已在企業(yè)產(chǎn)業(yè)化，交鑰匙工程。 創(chuàng)新要點 經(jīng)過六年潛心研發(fā)，構(gòu)建了以全谷物雜糧同煮同熟關(guān)鍵技術(shù)為基礎(chǔ)、產(chǎn)業(yè)化裝備為支撐、高食味值中低 GI 全谷物米飯引領(lǐng)的健康主食（米飯）產(chǎn)業(yè)體系，實現(xiàn)了全谷物雜糧米飯“比白米飯好吃、像白米樣易煮”。核?技術(shù)被陳福溫院士領(lǐng)銜的專家組評定為“國際領(lǐng)先”（農(nóng)科（中心）評價字[2018]第 95 號），研 究成果獲得了“黑龍江省科技進步一等獎”（證書號：2019-028-02）。同一套裝 備可加工處理多種雜糧，生產(chǎn)自動化、柔性化、環(huán)境友好。

三維結(jié)構(gòu)和細胞外基質(zhì)構(gòu)成支架材料的微環(huán)境，關(guān)系到產(chǎn)品體內(nèi) 移植后的命運與轉(zhuǎn)歸。脫細胞組織支架材料很好地保留了組織原有的 三維結(jié)構(gòu)，能滿足正常組織的生理需求，是構(gòu)建工程組織和器官的更 適宜載體。本技術(shù)成果以“脫細胞角膜基質(zhì)”為基礎(chǔ)，擁有一整套自 主知識產(chǎn)權(quán)，已獲得6項國家發(fā)明專利授權(quán)和3項PCT優(yōu)先權(quán)，申請美 國和歐盟專利各1項，3項國內(nèi)發(fā)明專利正在進行實質(zhì)審查；按照企業(yè) 標準（YZB/粵0120-2009）制備的樣品已經(jīng)通過中國藥品與生物制品 檢定所檢測(檢測報告編號QZ201006553和QZ201101046)，獲得SFDA 的臨床試驗許可。去細胞異種角膜基質(zhì)經(jīng)中山大學(xué)中山眼科中心倫理 委員會批準（中山眼科中心倫理審查批件編號2011KYNL001），已開 展臨床試驗。

該項目為一個三靶點的小分子一類抗腫瘤新藥，是全球首創(chuàng)在一個小分子化合物上同時具備兩類三個重要靶點抗腫瘤活性藥物。我公司擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，在中國和美國均已授權(quán)專利；我公司已完成前期原料和制劑工藝研究，同時也開展了較多的體外活性和動物藥效研究，抗腫瘤藥效比對臨床一線藥物更強，安全窗口更大，市場預(yù)期銷售額超過10億；現(xiàn)已進入按國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定進行一類新藥研究申報的研究階段，需要委托有相關(guān)資質(zhì)并符合國家藥品監(jiān)督管理局要求的機構(gòu)進行藥理藥效和藥代動力學(xué)實驗，臨床前安全性評價實驗，原料的制備工藝和中試研究及穩(wěn)定性研究，制劑的制備工藝和中試研究及穩(wěn)定性研究；獲得臨床批件后還需要進行原料及制劑的生產(chǎn)放大驗證工藝研究及穩(wěn)定性研究，在具有GCP資質(zhì)的三甲醫(yī)院開展1--3期臨床試驗研究，并進行生物樣本的檢測，同時向國家藥品監(jiān)督管理局申報生產(chǎn)批件正式上市。整個研究耗時較長，資金投入相當(dāng)大，需要與國內(nèi)各頂尖研究機構(gòu)合作，需要相關(guān)專家技術(shù)支持！

眼角膜作為視覺成像系統(tǒng)中一個至關(guān)重要的組織，是眼睛最前面的凸形高度透明物質(zhì)，可以保護眼內(nèi)的微結(jié)構(gòu)及組織，并為眼睛提供大部分屈光力。但是角膜損傷、感染及一些先天性因素導(dǎo)致角膜疾病成為全球第二大致盲疾病。同種異體角膜、人工角膜及人的羊膜移植是三類臨床上應(yīng)用最廣泛的角膜疾病治療方法，但是這些方法都會存在一定的問題或缺陷。因此，利用先進的生物制造工程的方法（Biofabrication）開發(fā)出一種治療性的角膜支架，用于替代受疾病影響的角膜組織或誘導(dǎo)角膜組織自身再生，是至關(guān)重要的。目前，角膜組織誘導(dǎo)再生的難點在于角膜基質(zhì)層，該層組織是角膜的主要組成部分，具有多層正交定向的納米纖維板層組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，利用傳統(tǒng)的生物工程的方法很難真實地模擬基質(zhì)層的結(jié)構(gòu)。纖維板層之間分布著角膜基質(zhì)細胞，這種細胞在體外培養(yǎng)及角膜組織損傷時很容易轉(zhuǎn)化為角膜成纖維細胞及肌成纖維細胞，導(dǎo)致角膜出現(xiàn)瘢痕。因此，制備能夠模擬天然角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)的支架，同時保持角膜基質(zhì)細胞的表型，誘導(dǎo)角膜基質(zhì)的再生，是一個重大的挑戰(zhàn)。針對這一難題，彌勝利和孫偉課題組提出了使用近場靜電紡絲技術(shù)制備網(wǎng)格狀的亞微米纖維支架，并和水凝膠技術(shù)結(jié)合，制備了纖維水凝膠復(fù)合支架，用于模擬正交定向的角膜基質(zhì)板層結(jié)構(gòu)和板層之間起連接作用的糖蛋白。課題組提出了一種最優(yōu)的拓撲結(jié)構(gòu)及化學(xué)因子的組合，可以抑制角膜基質(zhì)細胞的成纖維分化，保持其表型，并最終實現(xiàn)角膜基質(zhì)的誘導(dǎo)再生。圖1：（a）近場靜電紡絲技術(shù)制備的具有不同纖維間距的PECL網(wǎng)格狀亞微米纖維支架在不同放大倍數(shù)下的SEM圖片；（b）接種在100um網(wǎng)格狀纖維支架上的角膜緣基質(zhì)干細胞進行細胞骨架及細胞核染色，細胞可以在支架上沿著纖維方向生長；（c）5% GelMA水凝膠內(nèi)封裝的角膜緣基質(zhì)干細胞進行活死染色圖片；（d）5% GelMA水凝膠內(nèi)封裝的角膜緣基質(zhì)干細胞進行細胞骨架及細胞核染色圖片；（e）纖維水凝膠復(fù)合支架的SEM圖片。目前近場靜電紡絲技術(shù)應(yīng)用最廣泛的材料是PCL，但是由于PCL是疏水材料，不利于細胞的粘附，因此該研究利用PEG作為引發(fā)劑，合成了PEG和PCL的共聚物PECL，顯著提高了PCL的親水性。課題組首次利用近場靜電紡絲技術(shù)成功制備了正交定向的PECL亞微米纖維支架 (圖1a)，角膜緣基質(zhì)干細胞可以在支架表面黏附并沿著纖維方向鋪展及生長 (圖1b)。研究通過將MA修飾到明膠大分子鏈上合成了GelMA，探究出最優(yōu)的MA修飾度及GelMA濃度，可以使封裝在GelMA水凝膠內(nèi)的角膜緣基質(zhì)干細胞保持高的細胞活性(圖1c)并能鋪展開(圖1d)。課題組采用模具灌注的方式制備了纖維水凝膠復(fù)合支架 (圖1e)，通過研究不同纖維間距的網(wǎng)格狀支架對纖維水凝膠復(fù)合支架理化性能的影響，找出了最優(yōu)的拓撲結(jié)構(gòu)可以使纖維水凝膠在力學(xué)性能、透光度和溶脹性方面最接近于天然的角膜組織。研究將角膜緣基質(zhì)干細胞接種在2D的細胞培養(yǎng)皿、3D的GelMA水凝膠及最優(yōu)的纖維水凝膠復(fù)合支架內(nèi)，并研究角膜緣基質(zhì)干細胞在含血清及不含血清的培養(yǎng)基中的分化及角膜基質(zhì)細胞表型的維持。研究表明，這種最優(yōu)的纖維水凝膠的拓撲結(jié)構(gòu)及無血清培養(yǎng)基可以抑制角膜基質(zhì)細胞向成纖維細胞分化。圖2 大鼠角膜基質(zhì)內(nèi)板層移植實驗及評估：（a）5種支架移植后裂隙燈觀察圖片；（b）支架移植后OCT觀察圖片，標尺是1000um；（c）術(shù)后不同時間段中央角膜的厚度；（d）術(shù)后1個月和3個月免疫熒光染色圖片觀察組織誘導(dǎo)再生情況，標尺是100um；（e）術(shù)后1個月和3個月HE染色圖片觀察組織誘導(dǎo)再生情況，標尺是100um。最后，研究使用大鼠進行角膜內(nèi)的板層移植實驗，分別進行了3D GelMA水凝膠、含化學(xué)因子3D GelMA、最優(yōu)纖維水凝膠支架及含化學(xué)因子最優(yōu)纖維水凝膠支架的移植，對照組為自體角膜移植（圖2a）。術(shù)后通過OCT、免疫熒光染色及HE染色進行3個月的研究觀察（圖2b-e）發(fā)現(xiàn)相比于其他的支架，含化學(xué)因子的最優(yōu)纖維水凝膠支架的移植可以最好地實現(xiàn)角膜基質(zhì)的誘導(dǎo)再生。?論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-020-14887-9