抗腫瘤候選藥物HLY-0019
組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACi)能夠有效抑制組蛋白去乙酰化酶的活性,促進組蛋白 及非組蛋白的乙酰化修飾,從而抑制腫瘤細胞生長,誘導腫瘤細胞分化和凋亡。自20世紀90 年代以來,已有多種組蛋白去乙酰化酶抑制劑被開發,并在臨床上得到應用。其中,伏立諾 他(Vorinostat),是Merck 公司開發的世界上第一個抑制HDAC的新型抗癌藥物,該藥于2006年 10月6日獲得美國FDA批準上市,是首個獲批的組蛋白脫乙酰酶抑制劑,臨床用于其它藥物無 效、惡化或病情反復的轉移性皮膚T淋巴細胞瘤。 候選藥物HLY-0019是本項目組采用臨床導向性藥物設計策略 (Clinic-directed drug design) 和拼合原理,將異羥肟酸類HDACi和短鏈脂肪酸類HDACi拼合,而得到的異羥肟酸的二元 羧酸衍生物。與母體藥物伏立諾他相比,具有更高的安全性、生物利用度和細胞滲透性。 HLY-0019具有良好的成藥性。對HCT116、Hela、A549和MCF7具有明顯抑制活性,IC50分 別為3.98μM,0.92μΜ,2.11μΜ和1.22μΜ,高于陽性對照藥伏立諾他 (IC50分別為13.6μM, 2.12μΜ,5.51μΜ和7.94μΜ) 。HLY-0019的LD50為2350mg/kg,其急性毒性略小于伏立諾他(LD50 為2000mg/kg) 。
華東理工大學
2021-04-11