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成果與項(xiàng)目的背景及主要用途： 6-氨基青霉烷酸（6APA）是重要的半合成青霉素的“母核”，在 6-氨基青霉烷酸 的氨基上引入不同的側(cè)鏈，可制備成各種的高效、穩(wěn)定、抗菌廣譜、服用方便的 多種半合成青霉素。天津大學(xué)通過多年攻關(guān)，成功開發(fā)出了 6APA 精制結(jié)晶新技 術(shù)與設(shè)備，生產(chǎn)出的 6APA 產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性好，晶形完美，粒度分布均勻， 產(chǎn)品收率達(dá)到 93％以上。 技術(shù)原理與工藝流程簡(jiǎn)介： 青霉素 G（V）鉀鹽或鈉鹽經(jīng)固定化酶裂解后，通過蒸發(fā)濃縮，有機(jī)溶劑萃 取后，原料液進(jìn)入新型結(jié)晶器，通過計(jì)算機(jī)輔助控制的反應(yīng)結(jié)晶工藝，生產(chǎn)出高 質(zhì)量的 6APA 晶體產(chǎn)品。 技術(shù)水平及專利與獲獎(jiǎng)情況： 工藝開發(fā)成熟，天津大學(xué)國(guó)家工業(yè)結(jié)晶中心多年成功的工藝和設(shè)備設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn) 為產(chǎn)業(yè)化打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 應(yīng)用前景分析及效益預(yù)測(cè)： 通過自主開發(fā)的 6APA 生產(chǎn)技術(shù)和設(shè)備，生產(chǎn)出的 6APA 產(chǎn)品完全可以達(dá)到 國(guó)際先進(jìn)水平，為后續(xù)半合成青霉素的生產(chǎn)提供優(yōu)質(zhì)的藥用中間體原料。本技術(shù) 15天津大學(xué)科技成果選編 不僅適用于 6APA 的結(jié)晶生產(chǎn)，而且適用于其他兩性電解質(zhì)（包括氨基酸等）的 生產(chǎn)，另外，也適用于固定化酶裂解反應(yīng)工業(yè)開發(fā)和設(shè)備設(shè)計(jì)。應(yīng)用前景廣闊， 經(jīng)濟(jì)效益顯著。 應(yīng)用領(lǐng)域：藥用中間體的制備和結(jié)晶提純（包括固定化酶催化裂解、真空升膜和 降膜濃縮、有機(jī)溶劑萃取和等電點(diǎn)反應(yīng)結(jié)晶等多種工藝流程集成）。 

6-氨基青霉烷酸（6APA）是重要的半合成青霉素的“母核”，在6-氨基青霉烷酸的氨基上引入不同的側(cè)鏈，可制備成各種的高效、穩(wěn)定、抗菌廣譜、服用方便的多種半合成青霉素。天津大學(xué)通過多年攻關(guān)，成功開發(fā)出了6APA精制結(jié)晶新技術(shù)與設(shè)備，生產(chǎn)出的6APA產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性好，晶形完美，粒度分布均勻，產(chǎn)品收率達(dá)到93％以上。青霉素G（V）鉀鹽或鈉鹽經(jīng)固定化酶裂解后，通過蒸發(fā)濃縮，有機(jī)溶劑萃取后，原料液進(jìn)入新型結(jié)晶器，通過計(jì)算機(jī)輔助控制的反應(yīng)結(jié)晶工藝，生產(chǎn)出高質(zhì)量的6APA晶體產(chǎn)品。

傳統(tǒng)米酒曲生產(chǎn)主要以自然接種為主， 盡管發(fā)酵的米酒風(fēng)味

2,4—二硝基—6—氯苯胺  分子式：C6H4ClN3O4 質(zhì)量指標(biāo)：  外觀：黃色粉末  熔點(diǎn)：≥ 148℃  純度：≥ 95% 水分：≤ 1% 用途：染料中間體  包裝：40Kg塑料袋或按用戶要求  產(chǎn)能：8000噸/年 

2,4-二硝基-6-溴苯胺  分子式：C6H4BrN3O4 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：GB/T2384 質(zhì)量指標(biāo)：  外觀：黃色粉末  熔點(diǎn)：≥ 148℃ 純度：≥ 98% 水分：≤ 1% 用途：染料中間體 包裝：50Kg塑料袋或按用戶要求 產(chǎn)能：5000噸/年

1979年以來，一直從事腫瘤的超聲診斷工作，對(duì)腹部各種腫瘤、泌尿系腫瘤、婦科腫瘤、腹膜后腫瘤、乳腺腫瘤、甲狀腺腫瘤的良惡性診斷有著豐富經(jīng)驗(yàn)，對(duì)較少見腫瘤能根據(jù)聲像圖表現(xiàn)及彩色多普勒表現(xiàn)做出正確診斷。經(jīng)腔內(nèi)超聲診斷前列腺、子宮內(nèi)膜病變及良惡性腫瘤有豐富的診斷經(jīng)驗(yàn)。有多年的超聲引導(dǎo)下穿刺活檢及介入治療的臨床經(jīng)驗(yàn)，主編《腹部腫瘤超聲圖解》，出版臨床病案超聲圖解多媒體光盤，發(fā)表論文30余篇，參加編寫著作多部。

一、成果簡(jiǎn)介 該項(xiàng)目是利用蚯蚓蛋白酶解技術(shù),研制的氨基酸系列農(nóng)用生化制劑。該項(xiàng)成果整體居國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平,技術(shù)產(chǎn)品填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白，其中蚯蚓氨基酸酶解、蚯蚓植酸酶和抗菌肽研究達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。 二、技術(shù)特點(diǎn)

進(jìn)入21世紀(jì)以來，手性氨基酸作為最重要的原料和中間體，市場(chǎng)規(guī)模也越來越大。本項(xiàng)目目前研發(fā)的手性氨基酸包含L-2-氨基丁酸、D-蘇氨酸、L-天冬酰胺、L-叔亮氨酸、L-色氨酸等。 創(chuàng)新點(diǎn)： 1）本項(xiàng)目采用一鍋化反應(yīng)，以廉價(jià)的L-蘇氨酸為原料，經(jīng)過工程菌催化合成2-氨基丁酸，反應(yīng)時(shí)間10-12 h，原料的轉(zhuǎn)化率達(dá)到99%以上，2-氨基丁酸的產(chǎn)量達(dá)到100 g/L以上。 2）以消旋化蘇氨酸為原料，進(jìn)行酶法拆分制備D-蘇氨酸。底物添加量達(dá)到2.5 M,反應(yīng)10 h內(nèi)達(dá)到完全拆分，D-蘇氨酸ee值為99%。 3）以天冬氨酸為原料，采用工程菌催化反應(yīng)10-12 h，L-天冬氨酸轉(zhuǎn)化率達(dá)到了94.4 %，L-天冬酰胺產(chǎn)量可達(dá)120 g/L，生產(chǎn)強(qiáng)度達(dá)到12.4 g/(L•h)。 4）基于構(gòu)建的基因工程菌，采用偶聯(lián)輔酶再生技術(shù)，轉(zhuǎn)化廉價(jià)底物合成L-叔亮氨酸，反應(yīng)24 h，底物轉(zhuǎn)化率達(dá)95%，產(chǎn)量達(dá)到100 g/L以上水平。 5）其它手性氨基酸（L-色氨酸、D-氨基酸）發(fā)酵和生物合成正在陸續(xù)開展中。 6）多種高效酶制劑的工程菌株構(gòu)建、發(fā)酵產(chǎn)酶以及多種中間體的制備。如蘇氨酸脫氨酶、亮氨酸脫氫酶、甲酸脫氫酶、ω-轉(zhuǎn)氨酶等，以及利用這些酶制備的多種醫(yī)藥中間體。

自1984年首個(gè)重組胰島素獲得批準(zhǔn)以來，重組蛋白質(zhì)藥物因其高特異性及高活性逐漸受到人們的青睞；近5年來蛋白質(zhì)藥物批準(zhǔn)的量已經(jīng)隱隱趕超傳統(tǒng)小分子藥物。然而蛋白質(zhì)藥物往往藥代動(dòng)力學(xué)較差，循環(huán)時(shí)間短，需要高頻次重復(fù)用藥，給患者帶來極大的生活不便及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另一個(gè)更為嚴(yán)重的問題是蛋白藥物的高免疫源性。以各類重組抗體為例，即使完全人源化的抗體在多次注射后也會(huì)產(chǎn)生大量的抗藥物抗體（anti-drug antibody，簡(jiǎn)稱ADA）；而ADA的產(chǎn)生輕則造成藥物失去本身的藥效，重則造成嚴(yán)重的過敏反應(yīng)甚至威脅病人生命安全。因此，如何避免臨床用藥過程中（尤其是多頻次給藥過程中）ADA的產(chǎn)生成為蛋白質(zhì)藥物研發(fā)的必要前提。蛋白質(zhì)PEG化不僅能夠延長(zhǎng)蛋白質(zhì)循環(huán)時(shí)間，也能通過其自身的位阻效應(yīng)一定程度上降低蛋白質(zhì)的免疫源性。然而PEG本身會(huì)誘發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生anti-PEG抗體（本質(zhì)上也是一種ADA），進(jìn)而導(dǎo)致其加速血液清除（簡(jiǎn)稱ABC效應(yīng)）。綜上所述，尋找新的低免疫源性聚合物用于蛋白質(zhì)修飾以同時(shí)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)循環(huán)與抑制ADA產(chǎn)生迫在眉睫。 聚氨基酸（也稱合成聚多肽）是一種模擬蛋白質(zhì)多肽結(jié)構(gòu)的合成高分子，可生物降解，生物毒性低，是理想的蛋白質(zhì)藥物修飾高分子。

海因是重要的手性合成前體，在全面分析了解反應(yīng)機(jī)理和氣液傳質(zhì)過程基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了新型的反應(yīng)體系，常壓條件高收率制備了海因，海因的摩爾收率（對(duì)羥基乙腈）為86.2%，高于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的高壓法收率（83%），且產(chǎn)品品質(zhì)優(yōu)良。開發(fā)了基于海因平臺(tái)的手性天然氨基酸和非天然氨基酸制備平臺(tái)技術(shù)。其中苯丙酮酸酶法制備L-苯丙氨酸的生產(chǎn)工藝，通過膜分離和模擬移動(dòng)床分離技術(shù)應(yīng)用，提高了產(chǎn)品收率和質(zhì)量。采用物料循環(huán)技術(shù)，減少了污染，大幅度降低了生產(chǎn)成本。同時(shí)還開發(fā)了L-色氨酸、L-酪氨酸、L-取代苯丙氨酸的酶法制備技術(shù)，均取得了較大的突破。在國(guó)內(nèi)首次開發(fā)了以芐基海因?yàn)榍绑w、規(guī)模生產(chǎn)D-苯丙氨酸的酶法制備工藝，提出D-海因酶催化機(jī)理模型，指出D-海因酶的立體選擇性是由于酶的巰水性“口袋”的結(jié)構(gòu)決定的，并合理解釋了酶催化過程。在理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)上，采用該化學(xué)酶法工藝生產(chǎn)了六種光學(xué)純的D型氨基酸：D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-丙氨酸、D-纈氨酸和D-蛋氨酸，其中D-苯丙氨酸已成功實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)、D-色氨酸完成了中試。