具有時間分辨率的活體蛋白質激活技術
提出并發展了一種蛋白質“鄰近脫籠”策略,將可遺傳編碼的非天然氨基酸脫籠技術與計算機輔助設計篩選技術相結合,在一系列不同種類的蛋白質上實現了高時間分辨的原位激活,為在活細胞及活體動物內研究蛋白質的動態調控機制提供了一種普適性技術。利用這一被命名為 CAGE-prox 的新方法,他們建立并驗證了“激酶正交激活和信號轉導調控”、 “時間分辨的蛋白質組學分析”,“基于毒素蛋白的抗腫瘤蛋白前藥”等一系列原創應用,展示了這一化學生物學新技術在開展蛋白質動態功能研究與調控中的優勢和特色?!盎瘜W脫籠”策略,可通過對蛋白質關鍵殘基的化學保護和脫保護反應,實現對其活性的“關-開”調控(Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 129)。利用這一技術,他們先后在賴氨酸(Nat. Chem., 2014, 6, 352; Nat. Chem. Biol., 2014, 10, 1003)、酪氨酸(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 15118)等天然氨基酸側鏈上實現了生物正交斷鍵反應和化學脫籠,開展了激酶等蛋白質家族的特異激活和機制研究(ACS Cent. Sci, 2016, 2, 325,ACS Cent. Sci. 2019, 5, 145)。由于細胞內蛋白質的種類繁多、活性調控機制各異,目前該方法仍受可供脫籠的氨基酸種類限制,無法適用于所有蛋白質。
北京大學
2021-04-11