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癌癥已成為公眾健康的重大殺手，每年因癌癥死亡的人數接近1000萬，傳統的放療、化療由于過高的毒副作用，外科手術部位有限而難以有效治療，靶向藥物的發展極大推動了腫瘤治療，然而也存在易產生耐藥性等問題。免疫療法作為新興的腫瘤治療策略，具有精準打擊、低毒副作用、不易產生耐藥等優點逐步受到關注，其中溶瘤病毒能夠選擇性在腫瘤細胞中復制而不破壞正常細胞，因而具有很大的應用前景（詳細內容見前期推送科普系列——溶瘤病毒腫瘤治療）。目前許多溶瘤病毒以實體瘤為治療靶標，而應用于血液腫瘤的成功案例卻很少。近日，吉林大學生命科學學院于湘暉課題組在國內主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發文，題為“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，該研究構建了表達TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，與人參皂苷Rh2聯用，實現選擇性殺傷血液腫瘤，為白血病的治療提供了新思路。急性髓系白血病（AML）是髓系造血干細胞或祖細胞的惡性病變，原始細胞異常增生、分化。盡管一線治療、鞏固化療的方案能夠完全緩解許多患者病癥，但是仍有部分患者無明顯療效，還有一些患者存在復發情況，亟需新的治療方式。之前的研究中，研究者曾構建了表面展示腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）的腺病毒，能夠結合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5，誘導細胞凋亡，減弱病毒肝臟趨向性。為了更好評估病毒載體的感染與復制造成的影響，研究者通過流式細胞儀分析了病灶內分離的AML細胞上的TRAIL受體（死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2）和腺病毒受體（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），發現多數表達中等水平TRAIL受體，培養細胞系也有類似現象，而正常粒細胞、T細胞這兩類受體表達很低，因此選擇TRAIL表面展示腺病毒能夠較好進行靶向治療。研究者為構建溶瘤腺病毒，通過將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結構”，使得TRAIL能夠與“拉鏈結構”偶聯展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL，研究者試圖采用新的策略：在大腸桿菌中表達可溶性TRAIL-“拉鏈結構”融合蛋白，再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育，離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點雜交等證實了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細胞實驗也證明zA4相較于原來的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細胞結合試驗用于評估侵染活性，證明了攜帶TRAIL顯著促進了腺病毒的內吞；定量PCR試驗用于評估病毒復制能力，zA4在癌細胞中復制顯著強于其他載體。為有效評估zA4載體抗白血病活性，在不同感染復數下以不同載體侵染培養AML細胞系，結果發現zA4顯著誘導培養細胞的凋亡。對臨床分離原代AML細胞深入探究，zA4顯著抑制了大部分AML細胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表達死亡受體的細胞無明顯變化。溶瘤病毒能否在體內發揮作用直接決定了其是否具有臨床價值，基于之前的細胞實驗，研究者對皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體，發光成像和病毒基因組分析均證實了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長，正常器官組織形態學、生化特征均未變化，因此未產生肝損傷。同時還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調。在更加真實的小鼠白血病模型中，也觀察到相似的結果，病毒在腫瘤消失后也并不會長時間存在。然而總有一些原代AML細胞TRAIL表達量很低，影響zA4的效果。聯系之前的研究，人參皂苷Rh2能夠誘導白血病細胞死亡受體表達和細胞毒性，研究者就試圖通過Rh2增強TRAIL誘導的細胞死亡。通過IC50測定、信號通路分析證實了存在協同效應，在細胞、小鼠水平上都得到了證實，兩者聯合使用促進白血病腫瘤的凋亡。該研究通過優化載體結構、聯合用藥等方式增強了溶瘤腺病毒的活性，拓寬了溶瘤病毒的潛在適應癥范圍，后續深入的分子機制探究以及療效的評估將有助于為白血病治療開辟新的道路。

項目背景：老年癡呆癥（AD）患者海馬和新皮質的乙酰膽堿 (acetylcholine，Ach)和膽堿乙酰轉移酶(ChAT)顯著減少，Ach 由 ChAT 合成，皮質膽堿能神經元遞質功能紊亂被認為是記憶障 礙及其他認知功能障礙的原因之一。Meynert 基底核是新皮質膽 堿能纖維的主要來源，AD 早期此區膽堿能神經元減少，是 AD 早 期損害的主要部位，出現明顯持續的 Ach 合成不足;ChAT 減少也 與癡呆的嚴重性、老年斑數量增多及杏仁核和腦皮質神經原纖維 纏結的數量有關。但對此觀點尚有爭議。AD 患者腦內毒蕈堿 M2 受體和煙堿受體顯著減少，M1 受體數相對保留，但功能不全， 與 G 蛋白第二信使系統結合減少;此外，也累及非膽堿能遞質， 如 5-羥色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)減少 50%， 生長抑素(somatostatin)、去甲腎上腺素(norepinephrine)及 5-HT 受體、谷氨酸受體、生長抑素受體均減少，但這些改變為 原發或繼發于神經元減少尚未確定。給予乙酰膽堿前體如膽堿或 卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿，或毒蕈堿拮抗藥直接作用于突觸 后受體，并未見改善。 所需技術需求簡要描述：1.研發一種能補充后改善神經遞質 代謝的藥物，延緩老年癡呆病。2.開展動物實驗實驗，驗證以上 理論和藥物。  對技術提供方的要求:團隊在老年癡呆癥領域有較強研究基 礎，能協助企業確認發病原理，并聯合研發改善神經遞質代謝藥 物。 

血吸蟲病至今仍是嚴重危害人類身體健康的一種重要人獸共患寄生蟲病。由218 于缺乏有效的預防血吸蟲感染的疫苗，治療手段局限于德國的怡黙克與拜耳藥廠 在 20 世紀 70 年代合作研發的廣譜抗蠕蟲藥吡喹酮。由于大規模使用，已經出現 吡喹酮耐藥株流行的情況，給全世界的血吸蟲病防治帶來嚴重的困難與挑戰。 癸氧喹酯由英國 May—Baker 公司在 20 世紀 60 年代研制成功，主要作用是 阻礙球蟲子孢子的發育,預防雞的變位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏艾耳美 球蟲等引起的球蟲病。該藥物存在毒性低、治療效果好等顯著特點，是全球唯一 被日本、歐盟、美國、中國等國家和地區批準使用的化學合成抗球蟲藥。 本項目團隊研究發現一個癸氧喹酯衍生物 DQ1 具有較好的體外抗日本血吸 蟲活性，在 10 μM 下，72 小時后，100%的血吸蟲死亡，顯示出較好的血吸蟲病 治療前景，可以作為新型的抗血吸蟲病獸藥，獲得國家專利授權一項 （ZL201510889423.8），發表研究論文一篇（Chinese Chemical Letters.2017,28, 1547–1552）。

阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據報道，金屬離子觸發的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調節乙酰膽堿失衡的聯合治療來實現阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學學院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經節苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統的入腦效率和腦內滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質細胞乙酰膽堿相關的炎癥反應，并減輕Aβ寡聚體對原代神經細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經元形態學改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調節能力，從而減緩疾病的發病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

項目成果/簡介:阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據報道，金屬離子觸發的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調節乙酰膽堿失衡的聯合治療來實現阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學學院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經節苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統的入腦效率和腦內滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質細胞乙酰膽堿相關的炎癥反應，并減輕Aβ寡聚體對原代神經細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經元形態學改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調節能力，從而減緩疾病的發病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

研發背景：糖尿病和老年癡呆癥（Alzheimer’s disease, 簡稱 AD）是目前影響人類健康和社會發展的重大疾病。糖尿病和AD之間存在密切聯系，因此AD也被某些研究者稱為三型糖尿病。目前AD無藥可治；而糖尿病已經有了很多的“血糖控制”藥物。然而，糖尿病的真正危害不是高血糖，而是高血糖相關的糖尿病并發癥。最新的研究表明，目前方式的嚴格血糖控制并不能給大多數病人帶來降低糖尿病并發癥的收益；相反，此類血糖控制可能帶來低血糖和死亡率升高的風險。因此，美國醫師協會(ACP)建議：大多數 2 型糖尿病患者的控制目標應該是糖化血紅蛋白水平在7~8%之間（即平均血糖在8~11mM 范圍）。而這一理想控糖并降低糖尿病并發癥的目標可由釩配合物藥物實現。 抗糖尿病釩配合物曾經在2009年前在美國進入二期臨床研究。但由于美國金融危機影響和當時測試的釩配合物BEOV的潛在腎臟副作用，BEOV的開發在2009年終止。本研究室從2009年通過長期研究，成功解析了釩配合物藥理作用和毒理作用的分子機制，通過理性藥物設計，得到了VOdmada等系列新型具有自主知識產權的配合物，有效解決了以前釩配合物存在的問題。在多種二型糖尿病動物上具有良好的控糖和預防并發癥的療效，并且明顯延長了動物的壽命。而在APPS1動物模型上，則能夠有效抑制淀粉樣蛋白對腦組織的損傷，成功維持動物的記憶和認知水平。 前景預測：VOdmada有望開發成功為I類口服抗糖尿病（而非僅僅控糖）新藥，以及I類口服抗AD新藥。開發策略可根據市場及FDA政策擇優選擇。 成果特點：VOdmada釩配合物抗糖尿病藥物和已有的口服控糖藥物相比。現有藥物均以胰島素及其信號通路為靶點，而釩配合物的抗糖尿病作用則以調節細胞應激響應為起點，發揮多種作用，主要包括：激活Hsp60-PPARγ-AMPK信號轉導，發揮胰島素增敏和促進腦、肌肉、脂肪、肝臟等組織的葡萄糖/脂肪代謝的作用。在此方面，釩配合物的作用相當于現有的藥物二甲雙胍和吡格列酮聯用；調節未折疊蛋白響應，促進Grp78表達，進而發揮保護胰島細胞和促進胰島細 胞恢復的作用；調節線粒體應激，促進Grp75表達，進而發揮保護腦神經細胞作用；減肥和壽命延長作用（藥理分子機制有待闡釋）。

小試階段/n成果簡介：建立了三種檢測結核病的診斷方法：（1）牛結核抗體膠體金試紙條診斷方法。該技術是一種適合于“欄圈旁”快速檢測的“傻瓜”技術，不需要特殊設備與經驗，適于基層使用。可用于奶牛、黃牛和梅花鹿等不同動物的牛結核快速診斷。與韓國膠體金試紙條相比，敏感性達98.36％。（2）牛結核抗體ELISA診斷方法。采用四蛋白融合抗原20作為新型診斷抗原，建立了牛結核抗體間接ELISA診斷技術。該技術可實現高通量與自動化，適合于批量檢測與檢疫。適用于奶牛、黃牛、梅花鹿結核的抗體檢測。（3）結核IFN-?

 盡管銀屑病的發病機理很復雜，近年有報道指出游離核酸（cfDNA）在銀屑病進程中發揮著關鍵的作用，臨床數據顯示在銀屑病重癥病人的血漿中cfDNA含量明顯上升，而進一步的研究也表明在破損皮膚中大量存在的抗菌肽LL37可與銀屑病病人自身DNA形成免疫復合物打破免疫耐受，引起非正常免疫反應。因此，陳永明教授和劉利新副教授團隊創新性地將陽離子聚合物納米顆粒（cNP）涂抹到銀屑病皮膚上進行局部治療，利用cNP與cfDNA的高結合力來破壞DNA-LL37免疫復合物，抑制核酸復合物引起漿細胞樣樹突狀細胞和原代表皮細胞的激活,達到了減緩銀屑病模型中紅斑、鱗屑、硬化等癥狀。值得一提的是cNP在銀屑病樣食蟹猴中仍然發揮出有效的治療效果，且cNP在皮膚各層有較多的積累，卻沒有過多進入系統循環去各個臟器，因此沒有產生明顯的系統毒性，具有很好的臨床轉化前景。       這些研究結果展現一個結合游離核酸材料作為外用藥治療皮膚炎癥的嶄新策略，尤其是在非靈長目實驗動物上取得效果表明該項研究具有很高的臨床轉化前景，有望進一步用于銀屑病臨床治療中。

 光學相干層析術( Optical Coherence Tomography簡稱oCT)利用寬帶光波場的低相干性來探測被測組織內部不同深度處的散射光信號,是繼超聲波、XCT、MR技術之后的一種全新的醫療檢測和成像技術。自1991年首次被提出以來,該技術便得到了國際生物醫學光子學界和醫學成像領域研究人員的高度重視,并被證實在臨床醫學中有著巨大的應用前景,已成為現代生物醫療儀器領域的一個極其重要的研究熱點,在眼睛、耳鼻喉科、胃腸病、婦科、牙科等等醫學領域有廣泛的應用價值。    主要指標：    OCT技術的探測深度為15~2毫米,分辨率為幾到十幾微米,可非接觸、無創、原位及實時地診斷表皮、上真皮及皮膚附屬器的一些病變特性,如活動性炎癥、壞死和角化過度、角化不全、真皮內空洞形成、大皰性疾病、惡性黑色素瘤、濕疹、疥螨及銀屑病等皮膚疾病,可精確給出病灶或可疑病灶區域的大小、形狀和所在位置。    應用狀況：    OCT技術涉及光、機、電、控制、圖像處理、信號處理、光生物學及生物醫學診斷等多個學科的知識。我校自2003年底以來一直從事光學相干層析術的研究,搭建了光纖型光學相干層析系統樣機,在進一步優化系統各項技術指標的同時,開展了大量的實驗和理論研究工作,包括系統的噪聲分析、圖像處理及信號處理等,為皮膚病無創檢測系統的實用化打下了良好的基礎。

本發明公開了一種結核病基因藥物及其制備方法，所述結核病基因藥物以腺病毒為基因表達載體，表達細胞內顆粒溶素蛋白以及細胞外顆粒溶素蛋白，所述細胞內顆粒溶素蛋白以及細胞外顆粒溶素蛋白的表達量在 2:8 至 8:2 之間。所述方法包括：制備細胞內顆粒溶素白基因穿梭質粒以及細胞外顆粒溶素蛋白基因穿梭質粒；制備表達細胞內顆粒溶素蛋白的第一腺病毒和表達細胞外顆粒溶素蛋白的第二腺病毒；并按照數量比例 2:8 至 8:2 混合，即制得本發明提供的基因藥物。本發明提供的基因藥物通過聯合細胞內和細胞外顆粒溶素重組腺病毒，