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技術(shù)成熟度：理論突破 反應(yīng)器采用一體式生物流化床，好氧區(qū)，投加了懸浮載體果核活性炭，形成活性污泥及生物膜的有機(jī)結(jié)合體；缺氧區(qū)，安裝三相分離器及攪拌片，使泥水混合均勻，能夠及時(shí)排出反硝化所產(chǎn)生的氮?dú)猓M(jìn)而提高脫氮效率。 設(shè)備所有結(jié)構(gòu)均在同一殼體內(nèi)，工藝運(yùn)行方式靈活，由于其運(yùn)行過(guò)程中不需額外投加碳源和絮凝劑，其運(yùn)行費(fèi)用較低。針對(duì)我國(guó)農(nóng)村污水處理面臨的不易聚集處理的問(wèn)題，這種單體新型污水處理設(shè)備對(duì)我國(guó)農(nóng)村污水處理有著較大的實(shí)用潛力。 運(yùn)用一體式生物流化床處理村鎮(zhèn)小區(qū)生活污水，為該工藝的應(yīng)用推廣提供科學(xué)的運(yùn)行控制參數(shù)。 針對(duì)我國(guó)農(nóng)村污水處理面臨的不易聚集處理的問(wèn)題，這種單體新型污水處理設(shè)備對(duì)我國(guó)農(nóng)村污水處理有著較大的實(shí)用潛力。

復(fù)方凝乳酶膠囊被廣泛用于治療小兒消化不良、吐奶等消化道疾病，這類藥物幾乎無(wú)副作用，但是復(fù)方凝乳酶膠囊存在著蛋白水解譜窄、療效慢，適應(yīng)癥少的缺點(diǎn)。前期，本課題組在青藏高原發(fā)現(xiàn)了一種新型的、對(duì)α酪蛋白、β酪蛋白、γ酪蛋白都具有較強(qiáng)水解活性的凝乳酶YS-1，該凝乳酶在物化特性上與傳統(tǒng)復(fù)方凝乳酶膠囊中的小牛皺胃凝乳酶較為類似，但蛋白水解譜廣，可用于替換小牛皺胃凝乳酶，提高傳統(tǒng)復(fù)方凝乳酶膠囊功效、擴(kuò)大其適應(yīng)癥，尤其在嬰兒促消化、止吐奶方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。該項(xiàng)目為自己獨(dú)創(chuàng)，已申報(bào)核心專利，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。目前

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)化材學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)敏銳地意識(shí)到，“核苷類似物”抗病毒藥物的高效規(guī)模量產(chǎn)，在疫情阻擊戰(zhàn)中將具有十分重要的意義。 目前抗擊新冠肺炎試用的多種抗病毒藥物，都離不開(kāi)核苷類似物這一類關(guān)鍵物質(zhì)。然而，核苷類似物前藥在實(shí)際合成中存在合成步驟復(fù)雜、總產(chǎn)率低、多個(gè)藥物中間體提純需要使用柱色譜分離等問(wèn)題，極大地限制了其規(guī)模級(jí)制備。目前已知的全球核苷類似物原料藥庫(kù)存量十分有限，一旦新冠病毒全球大規(guī)模爆發(fā)，勢(shì)必造成對(duì)核苷類似物原料藥的緊急需求，而目前已知的生產(chǎn)工藝均無(wú)法實(shí)現(xiàn)核苷類似物原料藥的低成本高效量產(chǎn)。 經(jīng)過(guò)刻苦攻關(guān)，科研團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，成功實(shí)現(xiàn)了高純度核苷類似物原料藥的核心步驟無(wú)柱層析合成工藝開(kāi)發(fā)和公斤級(jí)規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室合成；部分工藝技術(shù)已轉(zhuǎn)移給相關(guān)藥企，并用以進(jìn)一步的工藝放大。團(tuán)隊(duì)發(fā)展的三嗪碘化物中間體的簡(jiǎn)便合成工藝，已提交發(fā)明專利申請(qǐng)，疫情期間將免費(fèi)授權(quán)給相關(guān)企業(yè)。攻關(guān)團(tuán)隊(duì)已為近十個(gè)兄弟院校和科研機(jī)構(gòu)無(wú)償提供了核苷類似物樣品供抗病毒相關(guān)基礎(chǔ)研究。   攻關(guān)小組起初根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行試驗(yàn)，每個(gè)組負(fù)責(zé)不同藥物分子中間體的合成。然而，之前報(bào)道的合成方法，核心步驟產(chǎn)率低而且需要柱層析步驟。問(wèn)題在于：柱層析環(huán)節(jié)會(huì)限制合成規(guī)模；對(duì)于這個(gè)關(guān)鍵難題，攻關(guān)小組克服困難，反復(fù)試驗(yàn)，終于另辟蹊徑，通過(guò)優(yōu)化后處理工藝，規(guī)避了柱層析操作；在若干關(guān)鍵步驟上，實(shí)現(xiàn)了收率和反應(yīng)規(guī)模上的工藝突破。目前，攻關(guān)團(tuán)隊(duì)已實(shí)現(xiàn)了系列抗病毒類似物前藥的實(shí)驗(yàn)室合成；針對(duì)極具臨床治療前景的核苷類似物前藥，已能實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室制備，工藝路線適合進(jìn)一步放大以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

項(xiàng)目簡(jiǎn)介目前癌癥中的胰腺癌仍是臨床治療的難題，由于癥狀隱匿，發(fā)病迅速，預(yù)后差，使胰腺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，延長(zhǎng)胰腺癌癥患者生存區(qū)、提高生存率和生 存質(zhì)量，是國(guó)內(nèi)外科學(xué)家關(guān)心的重要課題。鈷依賴的蛋氨酸合成酶（MS）是葉酸類代謝 酶，對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞敏感性差別更大的靶酶，針對(duì)其作用機(jī)理，設(shè)計(jì)合成了活性 小分子 A13，具有優(yōu)于吉西他濱的治療胰腺癌的活性。A13 化合物經(jīng)過(guò)兩次不同機(jī)構(gòu)腫瘤細(xì)胞測(cè)定，確定其抗胰腺癌和肺癌活性。 與山東省藥學(xué)科學(xué)院合作，測(cè)定人胰腺癌 PNCA-1 裸鼠移植瘤模型抗腫瘤作用。設(shè)置 5-FU 對(duì)照組，吉西他濱對(duì)照組和模型對(duì)照組，A13 尾靜脈注射給藥，隔天給藥時(shí)間為 21 天。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果是 A13 在 60 mg/kg 和 120 mg/kg 劑量條件下對(duì)人胰腺癌裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)的抑 制作用，相對(duì)腫瘤增值率分別為 55.97%和 39.63%，結(jié)果優(yōu)于 5FU（59.04%）和吉西他濱 （49.21%），對(duì)體重和飲食沒(méi)有影響，各臟器解剖觀察未見(jiàn)毒性病理變化。對(duì)照吉西他濱 組裸鼠表現(xiàn)出明顯體重下降和飲食受阻。A13 化合物在模擬大腸液 16 h 能保持穩(wěn)定，在 血漿中 96 h 能保持穩(wěn)定，為后續(xù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定給藥方式和給藥時(shí)間。對(duì)肺癌 SPC-A-1 裸 鼠移植瘤小鼠也有治療作用，A13 的腫瘤相對(duì)增值率與培美曲塞對(duì)照組相當(dāng)。  項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)劉俊義教授，化學(xué)生物學(xué)系。主要研究方向?yàn)椋?）葉酸代謝酶制劑的研 究。2）中樞神經(jīng)保護(hù)劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究。3）抗 HIV、HBV 藥物的設(shè)計(jì)合 成與構(gòu)效關(guān)系研究。4）基于新靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究。曾獲得過(guò)國(guó)家自然科學(xué)基金及博 士點(diǎn)基金等十余項(xiàng)，授權(quán)專利 7 項(xiàng)。設(shè)計(jì)合成：張志麗，副教授。生物活性：王孝偉副教授，田超博士。合作單位：山東省藥學(xué)科學(xué)院。 應(yīng)用范圍 該項(xiàng)目可應(yīng)用在癌癥的治療中首選胰腺癌，單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥。也可聯(lián)合用藥治療肺癌。   項(xiàng)目階段臨床前研究（動(dòng)物研究階段）。知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利名稱：新型 8,10-去二氮雜-N5 甲酰基四氫葉酸類化合物作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用 。專利申請(qǐng)?zhí)枺?014105575999合作方式技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

目前癌癥中的胰腺癌仍是臨床治療的難題，由于癥狀隱匿，發(fā)病迅速，預(yù)后差，使胰腺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，延長(zhǎng)胰腺癌癥患者生存區(qū)、提高生存率和生 存質(zhì)量，是國(guó)內(nèi)外科學(xué)家關(guān)心的重要課題。鈷依賴的蛋氨酸合成酶（MS）是葉酸類代謝 酶，對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞敏感性差別更大的靶酶，針對(duì)其作用機(jī)理，設(shè)計(jì)合成了活性 小分子A13，具有優(yōu)于吉西他濱的治療胰腺癌的活性。 A13化合物經(jīng)過(guò)兩次不同機(jī)構(gòu)腫瘤細(xì)胞測(cè)定，確定其抗胰腺癌和肺癌活性。與山東省藥學(xué)科學(xué)院合作，測(cè)定人胰腺癌PNCA-1裸鼠移植瘤模型抗腫瘤作用。設(shè)置5-FU對(duì)照組，吉西他濱對(duì)照組和模型對(duì)照組，A13尾靜脈注射給藥，隔天給藥時(shí)間為21天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果是A13在60 mg/kg和120 mg/kg劑量條件下對(duì)人胰腺癌裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)的抑 制作用，相對(duì)腫瘤增值率分別為55.97%和39.63%，結(jié)果優(yōu)于5FU（59.04%）和吉西他濱 （49.21%），對(duì)體重和飲食沒(méi)有影響，各臟器解剖觀察未見(jiàn)毒性病理變化。對(duì)照吉西他濱 組裸鼠表現(xiàn)出明顯體重下降和飲食受阻。A13化合物在模擬大腸液16 h能保持穩(wěn)定，在 血漿中96 h能保持穩(wěn)定，為后續(xù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定給藥方式和給藥時(shí)間。對(duì)肺癌SPC-A-1裸 鼠移植瘤小鼠也有治療作用，A13的腫瘤相對(duì)增值率與培美曲塞對(duì)照組相當(dāng)。

團(tuán)隊(duì)選擇通過(guò)聚焦離子束加工和晶帶軸明場(chǎng)成像技術(shù)（zone-axis diffraction contrast STEM）在掃描透射電鏡下對(duì)空氣和高壓氫氣環(huán)境下（40MPa）相同應(yīng)力強(qiáng)度因子范圍的低碳鋼疲勞裂紋尖端附近的位錯(cuò)組織進(jìn)行了觀察，并對(duì)其種類、形態(tài)和特征尺寸進(jìn)行了定性和定量分析。研究結(jié)果顯示，氫氣環(huán)境中的金屬受到的破壞其實(shí)是從內(nèi)部組織的變化開(kāi)

目前癌癥中的胰腺癌仍是臨床治療的難題，由于癥狀隱匿，發(fā)病迅速，預(yù)后差，使胰腺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，延長(zhǎng)胰腺癌癥患者生存區(qū)、提高生存率和生 存質(zhì)量，是國(guó)內(nèi)外科學(xué)家關(guān)心的重要課題。鈷依賴的蛋氨酸合成酶（MS）是葉酸類代謝 酶，對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞敏感性差別更大的靶酶，針對(duì)其作用機(jī)理，設(shè)計(jì)合成了活性 小分子A13，具有優(yōu)于吉西他濱的治療胰腺癌的活性。 A13化合物經(jīng)過(guò)兩次不同機(jī)構(gòu)腫瘤細(xì)胞測(cè)定，確定其抗胰腺癌和肺癌活性。與山東省藥學(xué)科學(xué)院合作，測(cè)定人胰腺癌PNCA-1裸鼠移植瘤模型抗腫瘤作用。設(shè)置5-FU對(duì)照組，吉西他濱對(duì)照組和模型對(duì)照組，A13尾靜脈注射給藥，隔天給藥時(shí)間為21天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果是A13在60 mg/kg和120 mg/kg劑量條件下對(duì)人胰腺癌裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)的抑 制作用，相對(duì)腫瘤增值率分別為55.97%和39.63%，結(jié)果優(yōu)于5FU（59.04%）和吉西他濱 （49.21%），對(duì)體重和飲食沒(méi)有影響，各臟器解剖觀察未見(jiàn)毒性病理變化。對(duì)照吉西他濱 組裸鼠表現(xiàn)出明顯體重下降和飲食受阻。A13化合物在模擬大腸液16 h能保持穩(wěn)定，在 血漿中96 h能保持穩(wěn)定，為后續(xù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定給藥方式和給藥時(shí)間。對(duì)肺癌SPC-A-1裸 鼠移植瘤小鼠也有治療作用，A13的腫瘤相對(duì)增值率與培美曲塞對(duì)照組相當(dāng)。

缺血性腦卒中是人類致死和致殘的主要疾病之一。本課題針對(duì)異吲哚酮類化合物進(jìn)行構(gòu)效研究及活性 篩選。已申請(qǐng) 國(guó)內(nèi)專利及國(guó)際PCT，且已申請(qǐng)美、歐等11國(guó)專利并獲7個(gè)國(guó)家授權(quán)。現(xiàn)已按化藥1.1類開(kāi)展臨床前研究， 已初步完成合成工藝優(yōu)化、制劑處方與工藝及初步質(zhì)量評(píng)價(jià)和藥效評(píng)價(jià)。

 21世紀(jì)生命科學(xué)的蓬勃發(fā)展和人們崇尚回歸自然的熱潮給中藥的振興、發(fā)展和走向世界提供了良好機(jī)遇。在此歷史條件下，中醫(yī)藥必將再次煥發(fā)出巨大的生命力，中藥現(xiàn)代化的發(fā)展將顯示出廣闊前景。眾所周知，鎮(zhèn)靜催眠類化學(xué)藥物一般失眠所服用的安眠藥有都副作用，而且越用效果越差，原因是安眠藥成了肝藥酶的誘導(dǎo)劑，連續(xù)用藥后產(chǎn)生耐受性；超過(guò)正常治療劑量或長(zhǎng)期使用正常治療量都可形成藥物依賴；一旦停藥后就會(huì)出現(xiàn)戒斷綜合癥；不得不持續(xù)用藥，由于其耐受性使得所需劑量越來(lái)越大，副作用就會(huì)表現(xiàn)出來(lái)。基于此，開(kāi)發(fā)研究低毒高效的中藥鎮(zhèn)靜催眠類藥物一直是藥學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。 酸棗仁湯出自《金匱要略》，是中醫(yī)臨床首選滋養(yǎng)安神方劑。由酸棗仁、川芎、茯苓、知母、甘草五味藥組成主要適用于陰血不足、虛陽(yáng)偏亢，見(jiàn)有心悸怔忡、虛煩少寐、健忘等證。為將此傳統(tǒng)復(fù)方開(kāi)發(fā)成現(xiàn)代中藥制劑，已經(jīng)對(duì)其進(jìn)行了下列全方位研究，為其新藥開(kāi)發(fā)和臨床研究奠定了雄厚的研究基礎(chǔ)。1 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及毒性試驗(yàn) 對(duì)酸棗仁湯及其各組方進(jìn)行了鎮(zhèn)靜催眠藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明其具有良好的鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥效果，有效減少小鼠的自主活動(dòng)次數(shù)， 增加戊巴比妥鈉協(xié)同的消暑入睡只數(shù)和入睡時(shí)間等。最大耐受量試驗(yàn)表明酸棗仁湯幾乎不具有毒性。2 化學(xué)成分分析及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究（色譜指紋圖譜） 前期對(duì)君藥酸棗仁中的化學(xué)成分進(jìn)行了系列提取分離研究，得到約5個(gè)鎮(zhèn)靜催眠類有效成分（黃酮類和三萜類化合物），并以此作為質(zhì)量控制指標(biāo)之一。按照國(guó)家中藥類新藥的研究要求，對(duì)該復(fù)方建立了完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究（薄層鑒別和HPLC含量測(cè)定及其他），采用色譜指紋圖譜研究手段來(lái)控制原藥材的質(zhì)量（采收期、炮制方法、產(chǎn)地等）。3 酸棗仁湯的配伍機(jī)制和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究 對(duì)酸棗仁湯進(jìn)行拆方設(shè)計(jì)，對(duì)所得組方分別進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)，獲取藥理數(shù)據(jù)，經(jīng)數(shù)據(jù)處理后探討酸棗仁湯配伍機(jī)制。對(duì)各組方進(jìn)行RP-HPLC分析，獲取化學(xué)數(shù)據(jù)。將所得藥理數(shù)據(jù)和化學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，從眾多色譜峰中選取出與酸棗仁湯藥效密切相關(guān)的有效成分群（即藥效物質(zhì)基礎(chǔ)），并確定其質(zhì)量控制指標(biāo)。4酸棗仁湯提取工藝研究 優(yōu)選了酸棗仁湯的最佳提取溶劑，采用一定試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以質(zhì)控指標(biāo)含量和浸膏得率為考察對(duì)象， 對(duì)最佳溶劑的參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，確定酸棗仁湯最佳提取工藝。為將其開(kāi)發(fā)成現(xiàn)代劑型，改善丸、散、膏、丹的狀況奠定基礎(chǔ)。5 鎮(zhèn)靜催眠有效成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究 目前針對(duì)前期的有效成分進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，為臨床應(yīng)用提供試驗(yàn)依據(jù)。