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本技術成果創(chuàng)造性地采用廉價的原料生產了一種復合免疫強化劑。該制劑含有益生菌、蛋白質、脂 肪、維生素B、卵磷脂、淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、麥芽糖酶、磷、鈣、鐵等礦物質及微量元素。

"團隊通過自主知識產權的專利技術首次誘導了能夠特異性識別高危型HPV病毒的特異性抗體。基于該抗體，團隊研發(fā)了高危型HPV免疫診斷試劑盒，通過膠體金試紙和ELISA試劑盒檢測受試者的宮頸分泌物，從而快速便捷的判斷受試者是否感染高危型HPV。 團隊已開發(fā)了以10C9為代表的一系列特異性識別高危型HPV的單克隆抗體，具有極高的靈敏度與特異性。基于這一序列的特異性抗體，完成了高危型HPV特異性抗體的研制，并組裝成試劑盒，目前正在進行臨樣本檢測和靈敏度優(yōu)。 該技術目前國際上無同類產品，屬于國際原始創(chuàng)新。研究成果已經申請了1項國內專利和兩項國際專利，在基于免疫的快速診斷高危HPV感染上具有革命性突破。"

2020年4月29日，《自然》雜志在線發(fā)表了清華大學醫(yī)學院、免疫學研究所祁海課題組、上海科技大學胡霽課題組、清華大學麥戈文腦科學研究所鐘毅課題組的合作論文，題目是“受行為影響的腦活動調控體液免疫應答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。通過小鼠模型，該研究發(fā)現(xiàn)了一條從大腦杏仁核和室旁核CRH神經元到脾內的神經通路——這條通路促進疫苗接種引起的抗體免疫應答，并可通過響應軀體行為刺激對免疫應答進行不同調控。據(jù)作者介紹，這是迄今發(fā)現(xiàn)的第一條解剖學明確、由神經信號傳遞而非內分泌激素介導的、中樞神經對適應性免疫應答進行調控的通路，它的發(fā)現(xiàn)為神經免疫學研究拓展出了一個新方向。“勤動”與增強免疫的中樞神經核團與環(huán)路首先，研究者開發(fā)了一種新型去除小鼠脾神經的手術，發(fā)現(xiàn)這種小鼠在疫苗接種后所能產生的漿細胞（抗體分泌細胞）數(shù)量有明顯缺陷，暗示了脾神經沖動信號對B細胞應答有促進作用。通過藥理學、遺傳學實驗，他們繼而發(fā)現(xiàn)B細胞表達乙酰膽堿9受體對脾神經的這個促進作用不可或缺。通過體內細胞剔除實驗，研究者發(fā)現(xiàn)在腎上腺素能的脾神經和需要感知乙酰膽堿的B細胞之間，最可能起到了“換元”作用的，是新近發(fā)現(xiàn)的可感受去甲腎上腺素而分泌乙酰膽堿的T細胞。進一步，作者通過偽狂犬病毒逆行追蹤，發(fā)現(xiàn)脾神經與室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有連接。這兩個區(qū)域的功能與應激、恐懼反應緊密相關，而兩處共有的一類神經元是表達CRH（促腎上腺皮質激素釋放激素）的神經元。CRH神經元是掌控垂體-腎上腺軸的上游神經元，其激活可導致腎上腺大量釋放糖皮質激素，調整機體應激，抑制免疫系統(tǒng)活動。這個已知抑制免疫的內分泌功能，不能解釋作者看到的免疫增強的現(xiàn)象。但會不會CRH神經元還可以直接操控脾神經，通過神經通路傳導免疫增強的信號來促進漿細胞的產生呢？為檢驗這一假說，研究者通過光遺傳學實驗，發(fā)現(xiàn)刺激CeA/PVN的CRH神經元后幾秒鐘之內就會記錄到脾神經的電信號明顯加強，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接（圖1）。進而，作者通過CRH神經元剔除、DREADD化學遺傳學抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經元活性對應調控了脾內B細胞應答產生漿細胞的過程。圖1 光遺傳學實驗證明CeA/PVN CRH 神經元與脾神經的連接自主神經活動可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經軸從而增強免疫應答呢？作者通過監(jiān)測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經元活動發(fā)現(xiàn)，一個他們新開發(fā)的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2和視頻）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經元。自主神經活動可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經軸從而增強免疫應答呢？作者通過監(jiān)測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經元活動發(fā)現(xiàn)，一個他們新開發(fā)的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經元。圖2 孤立高臺站立模式圖更重要的是，抗原接種后第二周里，每天經歷這個行為范式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加約70%。這種行為增強抗體應答的效果，依賴于CRH神經元、依賴于脾神經、并且需要B細胞表達的乙酰膽堿受體。雖然高臺站立可以看作是一種應激范式，但并非所有導致應激狀態(tài)的行為都能增強免疫。作者測試了神經生物學研究中常用的捆綁模型，發(fā)現(xiàn)這一范式更強烈而持久激活PVN的CRH神經元，但抑制 CeA 的 CRH 神經元，致使機體持續(xù)產生高水平的糖皮質激素，對免疫應答產生了抑制作用。至此，研究者在這項研究里鑒定、證明了一條對適應性免疫具有增強功能的腦-脾神經軸，揭示了CRH神經元的雙重免疫調節(jié)功能——經典已知的垂體-腎上腺神經內分泌免疫抑制作用和新發(fā)現(xiàn)的經神經環(huán)路直接作用于脾的免疫增強作用。神經免疫學方興未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神經為靶器官，研究組織固有的小膠質細胞和招募而至的免疫細胞在系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)與病變中的作用；研究中樞及外周神經與淋巴器官和屏障組織（腸上皮等）里固有免疫細胞（巨噬細胞、ILC等）的信號交互與功能互調等。剛剛發(fā)表的這一新工作，使研究者認識到淋巴細胞介導的適應性免疫應答也可以受到中樞-外周神經環(huán)路的直接調控，以及通過軀體行為正向調節(jié)免疫應答的一個生物學基礎。針對最后一點，祁海特別指出，鍛煉身體（軀體運動）可以增強“免疫力”，這個幾乎所有人或多或少都接受的常識性結論，其背后的科學依據(jù)其實遠不清楚。他認為，他們發(fā)現(xiàn)的腦-脾軸可能為此提供了一個環(huán)路方面的解釋。我們適度鍛煉，可能如同小鼠的EPS，恰到好處地刺激了CeA和PVN的CRH神經元，增進了漿細胞和抗感染抗體的生成。相反，頻繁馬拉松跑后人們易于感冒，可能是過度應激導致的免疫抑制超越了免疫增強效果。祁海猜測，未來通過神經免疫學的進一步研究，應該可能在特定神經元、神經環(huán)路水平定量描述、評價不同鍛煉方式、不同軀體運動形式、乃至不同“冥想”“禪修”過程對免疫系統(tǒng)的影響，從而幫助我們?yōu)榧訌姟懊庖吡Α倍_選擇鍛煉或其他增進健康的方式提供更明確的科學依據(jù)。這也是題圖“勤動”所表達的愿景。清華-北大生命科學聯(lián)合中心2013級博士生張旭、清華生命學院2016級博士生雷博、上海科技大學2015級博士生袁媛、清華PTN項目2016級博士生張厲為本文的共同第一作者。該得到科技部和國家自然科學基金委科研基金的支持。祁海課題組還得到北京市科委、清華-北大生命科學聯(lián)合中心、清華大學免疫學研究所、北京生物結構前沿研究中心、北京市慢性病免疫學研究重點實驗室的支持。鐘毅課題組得到清華麥戈文腦科學研究所的支持。另外，中國科學院武漢數(shù)學物理研究所徐福強課題組、清華大學藥學院廖學斌課題組、首都醫(yī)科大學孫文智課題組為本研究的順利開展和完成作出了重要貢獻。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

  蛋白質藥物因其高特異性及高活性，近年來在癌癥、自身免疫病、血友病、糖尿病等多種重大惡疾的治療中愈發(fā)重要。然而，蛋白質藥物通常具有較高的免疫原性，容易引發(fā)病人免疫應答產生抗藥物抗體（anti-drug antibody, 簡稱ADA）。臨床數(shù)據(jù)表明即使是人源化的蛋白質藥物也會引起ADA的產生。ADA會使藥物失去其效力，甚至引起嚴重的過敏反應威脅病人的生命安全。通過對蛋白質藥物進行PEG化修飾能夠延長蛋白質的循環(huán)時間，并一定程度上降低免疫原性。但近年來動物實驗及臨床證據(jù)均表明PEG自身具有可觀的免疫原性，會誘發(fā)機體產生anti-PEG抗體（本質上也可認為是一種ADA），進而造成PEG化藥物在血液中的加速清除（accelerated blood clearance, 簡稱ABC效應）。因此，尋找新型低免疫原性的抗生物污染高分子用于蛋白質修飾成至關重要。      在眾多潛在的PEG替代高分子中，非結構性(unstructured)的柔性高分子往往更受人們青睞。比如在長效聚多肽-蛋白質融合藥物中，其中聚多肽的設計往往會刻意排除具有明顯二級結構的序列使其采取完全無規(guī)的構象。然而，這一為人們廣泛采用的設計思路實際缺乏嚴格的實驗證據(jù)支持。其客觀原因在于難以設置合理的對照實驗組以嚴格區(qū)分聚合物共價化學組成與構象二者分別的貢獻——對于絕大部分高分子，要改變聚合物構象必然需改變其共價化學組成，反之亦然。

新一代免疫治療是以抗 VEGF-抗 PD1 雙特異性抗體為 主要研發(fā)項目，該雙抗結合了 VEGF 抗體抑制腫瘤血管生長和 PD1 抗體激活T細胞功能的雙重優(yōu)勢，最大限度的發(fā)揮了抗體的抗腫瘤效果，并能夠適應更多癌種。 

1.痛點問題 復發(fā)轉移的晚期癌癥患者缺乏有效的治療手段、生存期望低，迫切需要新的治療方法。作為新興的精準醫(yī)學治療手段，以CAR-T細胞治療為代表的免疫療法得到了快速發(fā)展，但因其治療費用昂貴、適應癥限制和安全性等問題限制了其臨床廣泛應用。 2.解決方案 本項成果的核心技術之一STAR（SyntheticTcellreceptorandAntigenReceptor）-T，即“合成T細胞受體和抗原受體”，采用了創(chuàng)新型T細胞受體-抗體復合物結構，具有天然雙靶點的結構優(yōu)勢，由于整合了抗原識別區(qū)與TCR恒定區(qū)及其活化通路，因此具有親和力高、特異性強的特性，在細胞治療血液瘤和實體瘤方向具有良好的臨床應用前景和廣闊的產品市場空間。此外，另一項成果涉及優(yōu)化的TCR-T技術，突破了傳統(tǒng)TCR-T特定功能性序列的獲取難題和針對不同患者HLA型的TCR分型難題，使TCR-T細胞治療的產業(yè)化應用成為可能。 本項成果預期基于STAR-T和TCR-T技術產出針對血液瘤、實體瘤、病毒性感染等疾病相關的細胞治療產品。

1.痛點問題 復發(fā)轉移的晚期癌癥患者缺乏有效的治療手段、生存期望低，迫切需要新的治療方法。作為新興的精準醫(yī)學治療手段，以CAR-T細胞治療為代表的免疫療法得到了快速發(fā)展，但因其治療費用昂貴、適應癥限制和安全性等問題限制了其臨床廣泛應用。 2.解決方案 本項成果的核心技術之一STAR（SyntheticTcellreceptorandAntigenReceptor）-T，即“合成T細胞受體和抗原受體”，采用了創(chuàng)新型T細胞受體-抗體復合物結構，具有天然雙靶點的結構優(yōu)勢，由于整合了抗原識別區(qū)與TCR恒定區(qū)及其活化通路，因此具有親和力高、特異性強的特性，在細胞治療血液瘤和實體瘤方向具有良好的臨床應用前景和廣闊的產品市場空間。此外，另一項成果涉及優(yōu)化的TCR-T技術，突破了傳統(tǒng)TCR-T特定功能性序列的獲取難題和針對不同患者HLA型的TCR分型難題，使TCR-T細胞治療的產業(yè)化應用成為可能。 本項成果預期基于STAR-T和TCR-T技術產出針對血液瘤、實體瘤、病毒性感染等疾病相關的細胞治療產品。

“NMT界喬布斯”許越先生推薦創(chuàng)新平臺 中關村NMT產業(yè)聯(lián)盟推介成員單位創(chuàng)新產品 “生物安全，人人有責” 推出背景： 在國際競爭白熱化，戰(zhàn)爭形態(tài)多樣化的今天，生物安全已成為國家安全的重要組成部分，為積極應對這一挑戰(zhàn)，2019年10月，生物安全法草案于首次提請十三屆全國人大常委會第十四次會議審議。本次新冠肺炎疫情的爆發(fā)，讓各界更加意識到，生物安全對于確保國家安全、保障社會穩(wěn)定、人民群眾生命安全和身體健康的重要性。 國家安全就是國家競爭，歸根結底又是科技實力的競爭！因此，作為中國的高新技術企業(yè)，中關村NMT聯(lián)盟的會員單位，旭月（北京）科技有限公司利用20多年的技術積累，以NMT：非損傷微測技術為底層核心技術，迅速推出了與國家生物安全相關多種檢驗，監(jiān)測儀器設備，以及適用于多個學科及領域的研發(fā)平臺： 《NMT生物安全創(chuàng)新平臺》特制系列產品！ ? 應對挑戰(zhàn)： 1）活體組織器官水平研究：隨著研究的深入，單細胞的生理狀態(tài)，以及對藥物的生理反應，與處于機體組織器官中的細胞的差異，已逐漸成為研究中的瓶頸。NMT不僅可以檢測單細胞，還可以實現(xiàn)對細胞的原位檢測，以及對活體組織器官的在體檢測，很好地彌補了這一研究手段的空白。 2）免疫細胞代謝表型差異：通過對T細胞代謝表型，以及對αCD3/αCD28激活的反應，評價T細胞活化對自身免疫疾病的治療效果。 分類及用途： 1）《細菌免疫機理研究NMT工作站》（型號：NMT-BIM-100） 基于底層核心NMT技術，以及成熟的技術解決方案，讓科研人員可以馬上投入相關科研創(chuàng)新工作。 ? 2）《細菌免疫機理研究NMT工作站》（型號：NMT-BIM-200） 基于底層核心NMT技術，結合自身科研興趣，以及其它相關技術參數(shù)，在我方技術人員協(xié)助下形成技術解決方案，讓科研人員建立更具獨有創(chuàng)新特色的實驗平臺。 ? 《細菌免疫機理研究NMT工作站》（型號：NMT-BIM-100） 應對挑戰(zhàn)： 1）活體組織器官水平研究：隨著研究的深入，單細胞的生理狀態(tài)，以及對藥物的生理反應，與處于機體組織器官中的細胞的差異，已逐漸成為研究中的瓶頸。NMT不僅可以檢測單細胞，還可以實現(xiàn)對細胞的原位檢測，以及對活體組織器官的在體檢測，很好地彌補了這一研究手段的空白。 2）免疫細胞代謝表型差異：通過對T細胞代謝表型，以及對αCD3/αCD28激活的反應，評價T細胞活化對自身免疫疾病的治療效果。 用途： 基于底層核心NMT技術，以及成熟的技術解決方案，讓科研人員可以馬上投入相關科研創(chuàng)新工作。 ? 參數(shù)： 1.基本功能： 1.1針對細菌免疫機理研究設計 1.2活體、原位、非損傷檢測 1.3可檢測指標：H+、K+、Ca2+、Cl-、O2 2.性能： 2.1自動化操作 2.2長時間實時和動態(tài)監(jiān)測 2.3無需標記 2.4立體3D流速檢測 3.軟件： 3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速 ? 《細菌免疫機理研究NMT工作站》（型號：NMT-BIM-200） 應對挑戰(zhàn)： 1）活體組織器官水平研究：隨著研究的深入，單細胞的生理狀態(tài)，以及對藥物的生理反應，與處于機體組織器官中的細胞的差異，已逐漸成為研究中的瓶頸。NMT不僅可以檢測單細胞，還可以實現(xiàn)對細胞的原位檢測，以及對活體組織器官的在體檢測，很好地彌補了這一研究手段的空白。 2）免疫細胞代謝表型差異：通過對T細胞代謝表型，以及對αCD3/αCD28激活的反應，評價T細胞活化對自身免疫疾病的治療效果。 用途： 基于底層核心NMT技術，結合自身科研興趣，以及其它相關技術參數(shù)，在我方技術人員協(xié)助下形成技術解決方案，讓科研人員建立更具獨有創(chuàng)新特色的實驗平臺。 ? 參數(shù)： 1.基本功能： 1.1針對細菌免疫機理研究和研發(fā)設計 1.2活體、原位、非損傷檢測 1.3可檢測指標：H+、K+、Ca2+、Cl-、O2 1.4可實時監(jiān)測和記錄檢測時的環(huán)境參數(shù)：溫度、濕度、大氣壓、海拔、經緯度 1.5配備新指標拓展功能 2.性能： 2.1自動化操作 2.2長時間實時和動態(tài)監(jiān)測 2.3無需標記 2.4立體3D流速檢測 3.軟件： 3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速，以及檢測時的環(huán)境參數(shù)

該成果應用系統(tǒng)動力學模型和虛擬仿真技術對呼吸道傳染病突發(fā)事件應急處置的過程進行仿真模擬，通過事件發(fā)現(xiàn)與報告、流行病學調查、事件現(xiàn)場處置、事件總結報告的四個階段以及實時的結局監(jiān)測，突出以公共衛(wèi)生應急核心勝任力為導向，培養(yǎng)學生熟悉應急處置過程中的15個知識點和掌握應急處置的14種能力。學生通過虛實結合，反復訓練利用或設計實驗，從而提高學生對突發(fā)衛(wèi)生公共事件現(xiàn)場的處置能力。該平臺基于真實案例構建數(shù)據(jù)庫，利用傳染病動力學SIR（susceptible-infected-recovered，易感者-感染者-恢復者）模型和虛擬場景，模擬呼吸道傳染病突發(fā)事件的自然進程。針對應急處置的三個關鍵問題，即判斷事件性質、調查時間原因和控制事件進展，采取各種應急處置策略和措施，從而預防和控制突發(fā)事件發(fā)展。采取系列干預策略和措施的過程中，讓學生經歷4個階段-病例的發(fā)現(xiàn)與報告、流行病學調查、現(xiàn)場應急處置和時間總結報告，掌握公共衛(wèi)生應急處置核心能力。目前，依托國家虛擬仿真實驗教學項目共享平臺，已達到27433次的瀏覽量，共7851人進行了實操訓練，覆蓋了全國各地二十余所高等院校。

研發(fā)階段/n這是免疫性狀相關基因專利，通過本專利的應用，在豬育種中可以提高豬的免疫力和抗病力，節(jié)約醫(yī)藥成本，提高經濟效益。