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本發明涉及一種含匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物，其含有匹伐他汀或其鹽和替米沙坦或其鹽。該藥物組合物在治療高血脂和高血壓方面有協同效果，且優于現有技術。

共晶技術是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學結構的情況下，改變原料藥的理化性質。本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項目分類 關鍵核心技術突破 二、技術分析 研發背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質激素抑制藥及抗腫瘤藥。結構：   氨魯米特的抗癌機理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉變為雌激素。進而抑制腫瘤細胞的生長。臨床適應癥是：用于絕經后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者療效較好。用于皮質醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質功能。 需要解決的問題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴重影響該藥物的新藥開發和臨床使用效果。 創新性： 本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結構見圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術先進性：共晶技術是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學結構的情況下，改變原料藥的理化性質。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學性質外，其流動性、化學穩定性、壓縮性和吸濕性也發生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開發和應用前景[1-3]。 推廣應用價值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術是其中比較有效的一種手段，該合成技術不需要特殊條件和設備，成本低、容易實現。具有開發成新藥的市場應用前景。 本課題合成的三個氨魯米特新共晶的溶解度與國外文獻報道氨魯米特共晶溶解度對比情況，見表2。 表2 三個氨魯米特新共晶與國外文獻報道情況對比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻報道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。

哺乳動物基因組的廣泛轉錄產生了大量的非編碼RNA，相比于細胞質定位的蛋白編碼mRNA，這些非編碼RNA如長鏈非編碼RNA（lncRNA）、啟動子和增強子關聯的不穩定轉錄本（uaRNA、eRNA）等更傾向于結合染色質參與調控染色質結構、轉錄和RNA加工等過程。盡管零星報導少數RNA核滯留的現象，但為何大部分lncRNA會滯留于染色質上行使調控功能，仍是個不解之謎。上世紀80年代初，Joan Steitz通過系統性紅斑狼瘡患者血液抗體分離提取 U1,U2, U4, U5和U6小核糖核蛋白粒子（又稱為 snRNP），揭示了它們參與RNA剪接的經典功能。近年來施一公團隊系統報導了真核生物剪切體的原子結構和生化功能。然而，一直讓人困惑的是，細胞內U1 snRNP的數量為什么比其它剪接相關snRNP高 2-5倍。雖然Gideon Dreyfuss和Phil Sharp等團隊曾揭示U1 snRNP調控轉錄終止和方向的非經典功能，U1 snRNP在細胞中的豐富存在仍然是一個讓人困惑的問題。為了探究lncRNA的染色質結合機制，研究者首先建立和運用一套新穎的mutREL-seq方法來高精度篩選調控RNA定位的關鍵序列，意外發現了U1 snRNP識別位點參與調控候選RNA的染色質滯留。相比于蛋白編碼基因，lncRNA轉錄本含有更多的U1識別位點（同時也是潛在的5’剪接供體位點），而其基因組區域具有更少的3’剪接受體位點。并且U1 snRNP更高水平地結合在lncRNA上。隨后，研究者分別使用antisense morpholino oligos（AMO）和auxin-induced degron（AID）誘導蛋白降解系統，來抑制U1 snRNA和核心蛋白組分SNRNP70的功能。研究者發現小鼠胚胎干細胞中近一半的lncRNA受U1 snRNP調控。另外，與轉錄調控元件關聯的不穩定非編碼轉錄本如uaRNA、eRNA等，它們的染色質結合在U1 snRNP抑制后也顯著下降。研究者進一步證明了U1 snRNP直接調控成熟lncRNA與染色質的結合，而不是通過影響RNA合成、加工或降解過程的動態變化所產生的間接影響。機制上，研究者鑒定了U1 snRNP在染色質上的互作蛋白，發現U1 snRNP結合特定磷酸化狀態的RNA轉錄聚合酶II（Pol II）。轉錄抑制明顯降低了U1 snRNP及其所調控的非編碼RNA與染色質的結合，表明U1 snRNP通過與磷酸化的Pol II互作來介導其互作RNA與染色質的結合。最后，研究者通過以lncRNA Malat1為例，進一步驗證了U1 snRNP對其染色質結合的調控作用。去除SNRNP70后，絕大部分Malat1 “核斑”定位信號消失，并彌散在核質及細胞質中。同時，Malat1在活躍表達基因染色質區域的結合信號顯著下降，表明U1 snRNP不僅可以將Malat1滯留在染色質上，同時也參與調控后者在染色質上的移動及其與靶基因的結合。綜上，研究者提出如下模型（圖1）：5’和3’剪接位點在lncRNA上的不對稱分布，致使U1 snRNP持續結合在lncRNA轉錄本上，而不能通過RNA剪接過程釋放，從而介導了lncRNA的染色質滯留。磷酸化Pol II進一步介導了lncRNA-U1 snRNP復合體在染色質上的移動（mobilization）。對于大多數低豐度、不穩定的lncRNA，它們只能靶向結合鄰近的染色質區域（順式cis作用）；而對于少數穩定和高豐度的lncRNA，如Malat1，U1 snRNP促進了其遷移和結合更多的靶基因區域（反式trans作用）。圖1. U1 snRNP介導非編碼RNA染色質結合的模式圖。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2105-3

非接觸電能傳輸技術是新型電源接入模式，是實現移動設備靈活供電的 理想方案，有重要的理論價值和廣泛應用價值。本項目圍繞非接觸電能傳輸相 關關鍵技術展開研究。所取得的研究成果包括：a.提出一種基于包絡線調制原 理的AC-AC高頻變換拓撲，實現交流能量輸入至交流能量輸出的直接變換，提出 了系統能量轉換效率。b.提出一種軟開關變換電路廣義頻閃映射非線性建模方 法及穩定性判定方法。在此基礎上,提出一種非接觸電能傳輸系統諧振軟開關 工作點計算方法，能快速確定系統的軟開關工作點。c.提出一種具有最大磁場強 度自動跟蹤及整定能力的多自由度拾取模式與轉換技術，保證了移動設備在多 自由度運動條件下最大能量傳輸。d.為實現最大功率傳輸，提出感應電能耦合 傳輸系統互感耦合參數的分析與優化方法，為原副邊能量耦合機構設計提供了依 據。

隨著支配半導體技術數十年的摩爾定律日益接近其發展極限，多種功能器件集成被認為是超越摩爾定律延續集成電路發展進程的重要途徑之一，這就需要能夠滿足多種功能器件高密度集成的制造技術。多元兼容集成制造技術就是為此而開發的，該技術通過在更大范圍內優選結構/功能材料組合，開發異質集成制造工藝，大大拓展了功能微器件創新設計和制造的騰挪空間。經過多年探索，目前已形成了涵蓋金屬、聚合物、陶瓷、復合材料的MEMS異質異構制造技術體系，并在多種類型功能器件研發中發揮了關鍵作用，初步展現了其基礎性支撐作用，相關技術獲得2016年度上海市技術發明一等獎。 微系統集成發展趨勢 多元兼容集成制造技術  獲獎情況 上海市技術發明一等獎2016年團隊獲獎 國家技術發明二等獎2008年 上海市技術發明一等獎2007年 超薄超快高熱流密度微通道散熱器 上海交通大學團隊在長期研究經驗和技術積累基礎上，創造性地提出了不同高熱導率材料組合構造的復合結構微通道散熱器設計方案，并基于多元兼容集成制造技術完成了多種尺寸樣品研制，其中，熱源面積與常用功率芯片尺度相當的超薄散熱器冷卻能力達到800W/cm2以上，在保留傳統微通道散熱器良好系統兼容性和適用性的基礎上達到了相當高的散熱能力水平，為解決高功率芯片系統超高熱流密度散熱問題提供了一個深具可行性的解決方案。 高溫薄膜溫度傳感器研究  發動機燃燒室等極端惡劣環境下（高溫、強振動、強腐蝕等）的工作參數現場監測對傳感器技術是嚴峻挑戰，國內外研究廣泛。交大團隊基于特種材料微納集成制造技術的長期積累，在高溫絕緣薄膜材料、多層薄膜應力調控、曲面圖形化和高溫敏感介質等技術上取得了一定突破，成功開發了多種可與現場結構共型的高溫薄膜傳感器，具有體積小、環境擾動小、響應快、靈敏度高、可分布式安置等優點，該團隊已經掌握了溫度、應力/應變、熱流等多種高溫狀態參數測量技術，適用溫度在800-1300℃之間。 薄膜絕緣電阻隨溫度的變化及測試結構 高溫薄膜溫度傳感器制造及曲面圖形化技術 薄膜溫度傳感器在發動機不同部位測溫需求 無線溫度傳感器測溫系統 高性能轉接板 基于轉接板的多芯片封裝是2.5D高密度集成最具可行性的方案之一。但是傳統的硅轉接板性價比不高，阻礙了廣泛應用。上海交大團隊基于非硅微加工技術的長期積累，突破了硅轉接板絕緣層完整性和再分布層熱隔離的難題，成功研制了漏電流極低的低成本高性能硅轉接板。此外，還開發了復合材料非硅轉接板，TCV陶瓷轉接板，TGV玻璃轉接板等各種三維封裝基板，實驗室能夠針對不同類型器件三維高密度封裝的具體要求，定制開發不同功能的專用轉接板，為多功能、高密度、高功率、低成本封裝提供個性化解決方案。 TSV-3D 高密度封裝概念圖  金屬-聚合物-納米復合材料非硅基轉接板實物圖片

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研制出了多個具有自主知識產權的鐵磁性非晶、納米晶軟磁合金材料，具有優異的力學性能、軟磁性能、耐蝕性能及對染料廢水高效降解性能，具體研究成果包括：（1）高飽和磁感低損耗納米晶軟磁合金：研制了FeSiBPCu系列納米晶軟磁合金，飽和磁感應強度達1.8T以上，1.5T/50Hz條件下的鐵損僅為0.29W/kg，是高級取向硅鋼鐵損的1/2，技術性能遠優于日本主要生產和大力推廣的FINEMET納米晶合金系列產品，在高效節能電機、無線充電系統、新能源汽車等技術領域具有廣闊市場前景；（2）鐵磁性非晶合金構件涂層：制備了厚度達9mm的非晶合金構件涂層，非晶度90[[%]]以上，孔隙率低于1[[%]]，平均硬度達976HV，內聚強度為237MPa；利用激光熔覆技術進一步改善其力學性能，斷裂強度達1800Mpa，具有優異的耐蝕性能和耐摩擦磨損性能，適用于各種功能構件的在線修復；（3）鐵基非晶合金化學性能研究：研究了FePC(Cu)、FeSiBPCu、FeBC、FeCrNbYB等非晶/納米晶合金在對染料廢水的高效降解，發現合金表面的“自更新”行為可有效提高合金的重復利用性，同時良好的熱磁調諧性使合金便于降解后的自動回收，對于實現高效、低成本處理印染廢水，解決水污染問題具有重要的應用價值。

研制出了多個具有自主知識產權的鐵磁性非晶、納米晶軟磁合金材料，具有優異的力學性能、軟磁性能、耐蝕性能及對染料廢水高效降解性能，具體研究成果包括：（1）高飽和磁感低損耗納米晶軟磁合金：研制了FeSiBPCu系列納米晶軟磁合金，飽和磁感應強度達1.8T以上，1.5T/50Hz條件下的鐵損僅為0.29W/kg，是高級取向硅鋼鐵損的1/2，技術性能遠優于日本主要生產和大力推廣的FINEMET納米晶合金系列產品，在高效節能電機、無線充電系統、新能源汽車等技術領域具有廣闊市場前景；（2）鐵磁性非晶合金構件涂層：制備了厚度達9mm的非晶合金構件涂層，非晶度90%以上，孔隙率低于1%，平均硬度達976HV，內聚強度為237MPa；利用激光熔覆技術進一步改善其力學性能，斷裂強度達1800Mpa，具有優異的耐蝕性能和耐摩擦磨損性能，適用于各種功能構件的在線修復；（3）鐵基非晶合金化學性能研究：研究了FePC(Cu)、FeSiBPCu、FeBC、FeCrNbYB等非晶/納米晶合金在對染料廢水的高效降解，發現合金表面的“自更新”行為可有效提高合金的重復利用性，同時良好的熱磁調諧性使合金便于降解后的自動回收，對于實現高效、低成本處理印染廢水，解決水污染問題具有重要的應用價值。

項目成果/簡介:隨著支配半導體技術數十年的摩爾定律日益接近其發展極限，多種功能器件集成被認為是超越摩爾定律延續集成電路發展進程的重要途徑之一，這就需要能夠滿足多種功能器件高密度集成的制造技術。多元兼容集成制造技術就是為此而開發的，該技術通過在更大范圍內優選結構/功能材料組合，開發異質集成制造工藝，大大拓展了功能微器件創新設計和制造的騰挪空間。經過多年探索，目前已形成了涵蓋金屬、聚合物、陶瓷、復合材料的MEMS異質異構制造技術體系，并在多種類型功能器件研發中發揮了關鍵作用，初步展現了其基礎性支撐作用，相關技術獲得2016年度上海市技術發明一等獎。微系統集成發展趨勢多元兼容集成制造技術 獲獎情況上海市技術發明一等獎2016年團隊獲獎國家技術發明二等獎2008年上海市技術發明一等獎2007年超薄超快高熱流密度微通道散熱器上海交通大學團隊在長期研究經驗和技術積累基礎上，創造性地提出了不同高熱導率材料組合構造的復合結構微通道散熱器設計方案，并基于多元兼容集成制造技術完成了多種尺寸樣品研制，其中，熱源面積與常用功率芯片尺度相當的超薄散熱器冷卻能力達到800W/cm2以上，在保留傳統微通道散熱器良好系統兼容性和適用性的基礎上達到了相當高的散熱能力水平，為解決高功率芯片系統超高熱流密度散熱問題提供了一個深具可行性的解決方案。高溫薄膜溫度傳感器研究 發動機燃燒室等極端惡劣環境下（高溫、強振動、強腐蝕等）的工作參數現場監測對傳感器技術是嚴峻挑戰，國內外研究廣泛。交大團隊基于特種材料微納集成制造技術的長期積累，在高溫絕緣薄膜材料、多層薄膜應力調控、曲面圖形化和高溫敏感介質等技術上取得了一定突破，成功開發了多種可與現場結構共型的高溫薄膜傳感器，具有體積小、環境擾動小、響應快、靈敏度高、可分布式安置等優點，該團隊已經掌握了溫度、應力/應變、熱流等多種高溫狀態參數測量技術，適用溫度在800-1300℃之間。薄膜絕緣電阻隨溫度的變化及測試結構高溫薄膜溫度傳感器制造及曲面圖形化技術薄膜溫度傳感器在發動機不同部位測溫需求無線溫度傳感器測溫系統高性能轉接板基于轉接板的多芯片封裝是2.5D高密度集成最具可行性的方案之一。但是傳統的硅轉接板性價比不高，阻礙了廣泛應用。上海交大團隊基于非硅微加工技術的長期積累，突破了硅轉接板絕緣層完整性和再分布層熱隔離的難題，成功研制了漏電流極低的低成本高性能硅轉接板。此外，還開發了復合材料非硅轉接板，TCV陶瓷轉接板，TGV玻璃轉接板等各種三維封裝基板，實驗室能夠針對不同類型器件三維高密度封裝的具體要求，定制開發不同功能的專用轉接板，為多功能、高密度、高功率、低成本封裝提供個性化解決方案。TSV-3D 高密度封裝概念圖 金屬-聚合物-納米復合材料非硅基轉接板實物圖片知識產權類型:發明專利 、 軟件著作權 、 集成電路布圖設計技術先進程度:達到國內領先水平成果獲得方式:獨立研究獲得政府支持情況:國家級