蛋白質(zhì)藥物聚氨基酸偶聯(lián)技術(shù)
自1984年首個重組胰島素獲得批準以來,重組蛋白質(zhì)藥物因其高特異性及高活性逐漸受到人們的青睞;近5年來蛋白質(zhì)藥物批準的量已經(jīng)隱隱趕超傳統(tǒng)小分子藥物。然而蛋白質(zhì)藥物往往藥代動力學較差,循環(huán)時間短,需要高頻次重復用藥,給患者帶來極大的生活不便及經(jīng)濟負擔。另一個更為嚴重的問題是蛋白藥物的高免疫源性。以各類重組抗體為例,即使完全人源化的抗體在多次注射后也會產(chǎn)生大量的抗藥物抗體(anti-drug antibody,簡稱ADA);而ADA的產(chǎn)生輕則造成藥物失去本身的藥效,重則造成嚴重的過敏反應甚至威脅病人生命安全。因此,如何避免臨床用藥過程中(尤其是多頻次給藥過程中)ADA的產(chǎn)生成為蛋白質(zhì)藥物研發(fā)的必要前提。蛋白質(zhì)PEG化不僅能夠延長蛋白質(zhì)循環(huán)時間,也能通過其自身的位阻效應一定程度上降低蛋白質(zhì)的免疫源性。然而PEG本身會誘發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生anti-PEG抗體(本質(zhì)上也是一種ADA),進而導致其加速血液清除(簡稱ABC效應)。綜上所述,尋找新的低免疫源性聚合物用于蛋白質(zhì)修飾以同時實現(xiàn)長循環(huán)與抑制ADA產(chǎn)生迫在眉睫。 聚氨基酸(也稱合成聚多肽)是一種模擬蛋白質(zhì)多肽結(jié)構(gòu)的合成高分子,可生物降解,生物毒性低,是理想的蛋白質(zhì)藥物修飾高分子。
北京大學
2021-02-01