蛋白質藥物聚氨基酸偶聯技術
自1984年首個重組胰島素獲得批準以來,重組蛋白質藥物因其高特異性及高活性逐漸受到人們的青睞;近5年來蛋白質藥物批準的量已經隱隱趕超傳統小分子藥物。然而蛋白質藥物往往藥代動力學較差,循環時間短,需要高頻次重復用藥,給患者帶來極大的生活不便及經濟負擔。另一個更為嚴重的問題是蛋白藥物的高免疫源性。以各類重組抗體為例,即使完全人源化的抗體在多次注射后也會產生大量的抗藥物抗體(anti-drug antibody,簡稱ADA);而ADA的產生輕則造成藥物失去本身的藥效,重則造成嚴重的過敏反應甚至威脅病人生命安全。因此,如何避免臨床用藥過程中(尤其是多頻次給藥過程中)ADA的產生成為蛋白質藥物研發的必要前提。蛋白質PEG化不僅能夠延長蛋白質循環時間,也能通過其自身的位阻效應一定程度上降低蛋白質的免疫源性。然而PEG本身會誘發免疫系統產生anti-PEG抗體(本質上也是一種ADA),進而導致其加速血液清除(簡稱ABC效應)。綜上所述,尋找新的低免疫源性聚合物用于蛋白質修飾以同時實現長循環與抑制ADA產生迫在眉睫。 聚氨基酸(也稱合成聚多肽)是一種模擬蛋白質多肽結構的合成高分子,可生物降解,生物毒性低,是理想的蛋白質藥物修飾高分子。
北京大學
2021-02-01