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生物大分子藥物是21世紀(jì)藥物研究開發(fā)中最有前景的領(lǐng)域之一。運(yùn)用生物信息學(xué)和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法開展蛋白質(zhì)工程藥物的分子設(shè)計(jì)是當(dāng)今生物藥物的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)在生物大分子藥物已被全球公認(rèn)為21世紀(jì)藥物研究開發(fā)中最具尖端性及前沿性的研究領(lǐng)域，世界上所開展的所有最尖端、最先進(jìn)的重大疾病治療方法均與生物大分子藥物有關(guān)，近年來蛋白質(zhì)工程技術(shù)為藥物的研究提供的有效的技術(shù)平臺(tái)，加快了開發(fā)理想蛋白質(zhì)工程藥物的進(jìn)程. 當(dāng)前心腦血管疾病已成為對(duì)人類健康的最大威脅之一，研究開發(fā)高效的溶栓藥已成為臨床的迫切要求，盡管現(xiàn)有的溶栓藥物療效肯定，但其中大多數(shù)藥物用藥劑量大,治療成本高, 還由于缺乏組織特異性和病變部位的靶向性，在體內(nèi)極易降解，半衰期短或難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并有潛在的出血性以及服藥后血栓再生等缺點(diǎn)，如何提高溶栓藥物的靶向性，使藥物選擇性地作用于血栓部位，以減少不良反應(yīng)，是當(dāng)前治療心血管疾病的一個(gè)亟待解決的問題，運(yùn)用基因組、蛋白組研究的最新成果以及采用現(xiàn)代生物技術(shù)開發(fā)新型高效靶向的溶血栓新藥具有創(chuàng)新的學(xué)術(shù)價(jià)值和重大的社會(huì)意義及顯著經(jīng)濟(jì)效益。近年來蛋白質(zhì)工程技術(shù)將溶栓藥物與抗凝劑等連接成既具溶栓活性,又具抗凝雙重功能融合蛋白是目前國內(nèi)外第三代溶栓藥物研究的方向，新型溶栓劑的要求是具有多種功能綜合在一起的理想的溶栓制劑,既具有較高的溶栓活性,又具抑制血栓的功能,從而使溶栓劑具有較高的纖維蛋白的專一性,降低溶栓藥物使用后再栓塞形成的可能性。采用蛋白質(zhì)工程技術(shù)設(shè)計(jì)具有抗凝溶栓雙功能的新藥已經(jīng)成為現(xiàn)代藥學(xué)的研究重點(diǎn)。同時(shí)隨著基礎(chǔ)研究血栓形成機(jī)制的進(jìn)一步闡明,血栓疾病的發(fā)生非單一靶點(diǎn)引發(fā)而是一種多靶點(diǎn)疾病，針對(duì)血栓形成的特點(diǎn)和不同靶點(diǎn)進(jìn)行更有效的抗血栓形成的新藥研究是國內(nèi)外該領(lǐng)域的前沿。 本項(xiàng)目是一種具有成為新一代溶栓新藥的良好潛景的全新抗凝和溶栓雙重功效水蛭素12肽-瑞普替酶融合蛋白(HV12p-rPA) 。

首次提出針對(duì)某一特定作物全生育期的主要害蟲和天敵菌株選育新策略， 從1000多個(gè)菌株中選育出能有效防治稻飛虱、稻縱卷葉螟等水稻主要害蟲，但 不侵染寄生蜂、蜘蛛等害蟲天敵的安全、廣譜、高效的金龜子綠僵菌菌株CQMa421o 通過高溫篩選技術(shù)，篩選到與CQMa421兼容性良好的乳化劑、懸浮穩(wěn)定劑、保護(hù) 劑。采用油相包裹技術(shù)，開發(fā)出能常溫儲(chǔ)藏1年以上、穩(wěn)定懸浮及適宜高倍水稀 釋等特性的廣譜殺蟲真菌農(nóng)藥，建立綠僵菌CQMa421全程防治水稻主要害蟲的技 術(shù)體系等多個(gè)配套應(yīng)用技術(shù)，滿足水稻化學(xué)農(nóng)藥減量使用的需求。同時(shí)，針對(duì)茶 葉、煙草、蔬菜、柑橘等多種作物害蟲，開發(fā)出系列產(chǎn)品并大面積推廣應(yīng)用。研 發(fā)的金龜子綠僵菌CQMa421系列產(chǎn)品被國家列為水稻三個(gè)重大害蟲優(yōu)選生物農(nóng) 藥，被多省市列為重點(diǎn)推廣產(chǎn)品和政府采購名錄，入選2017年（中國）農(nóng)業(yè)農(nóng) 村十大產(chǎn)品名錄。在全國農(nóng)技推廣服務(wù)中心的支持下，聯(lián)合重慶聚立信生物工程 有限公司在全國10多個(gè)省（市）推廣CQMa421綠僵菌產(chǎn)品的水稻病蟲害防控新 模式，面積已達(dá)20余萬畝。相關(guān)研究成果也受到資本市場(chǎng)的廣泛關(guān)注，由重慶 聚立信生物工程有限公司融資1.5億元，已經(jīng)對(duì)“金龜子綠僵菌CQMa421農(nóng)藥” 進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化。

線性規(guī)劃問題在實(shí)際生活中有著廣泛的應(yīng)用，隨著經(jīng)濟(jì)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，作為最優(yōu)化方法的一個(gè)重要分支，非線性規(guī)劃方法在經(jīng)濟(jì)、工業(yè)、國防等國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的各領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。但是在非線性規(guī)劃中，有一些理論問題沒有解決，有些新的方法有待進(jìn)一步完善，特別在當(dāng)前大數(shù)據(jù)背景下，傳統(tǒng)的算法已經(jīng)不能適應(yīng)新的需求（如問題的數(shù)據(jù)量龐大且?guī)в刑厥饨Y(jié)構(gòu)，Jacobian矩陣計(jì)算困難等）。因此，一方面需要對(duì)原有的算法理論進(jìn)一步完善，另一方面，需要研究在大數(shù)據(jù)背景下的優(yōu)化算法的理論和實(shí)際計(jì)算效果。 本項(xiàng)目考慮把NCP函數(shù)和濾子方法相結(jié)合，利用對(duì)偶信息，減弱收斂的條件，提高計(jì)算效果。其次，針對(duì)濾子方法、SQP方法各自的不足之處，考慮將其同其它算法結(jié)合并利用數(shù)值代數(shù)技術(shù)，如與序列線性方程組方法相結(jié)合，以減少其計(jì)算量，可以克服原約束優(yōu)化算法的一些缺點(diǎn)。最后，考慮一些帶有特殊結(jié)構(gòu)的大規(guī)模優(yōu)化問題，如約束Jacobian計(jì)算困難或Jacobian結(jié)構(gòu)特殊，利用數(shù)值代數(shù)技術(shù)對(duì)模型降階并設(shè)計(jì)合適的優(yōu)化算法。簡(jiǎn)言之，在現(xiàn)有的濾子方法的研究結(jié)果基礎(chǔ)上，擬利用數(shù)值代數(shù)（如Krylov子空間方法）和濾子技術(shù)提出一些解決約束非線性規(guī)劃問題的新方法，完善它們的收斂性分析和其它理論分析，提高它們的計(jì)算效果。這不僅在濾子方法等數(shù)學(xué)規(guī)劃理論與算法方面有所貢獻(xiàn)，而且在經(jīng)濟(jì)、工程、科學(xué)計(jì)算領(lǐng)域也具有重要的應(yīng)用價(jià)值。 該項(xiàng)目已獲國家自然基金項(xiàng)目立項(xiàng)支持。

在固態(tài)鋰電池研究領(lǐng)域連續(xù)取得重要進(jìn)展。繼全面解析電動(dòng)汽車三元單晶材料性能衰減機(jī)制后(Nature Communications, 2020, 11, 3050)，固態(tài)電池的研究成果“洞察固態(tài)電池多晶正極中的界面效應(yīng)和局部鋰離子遷移”（Insightsinto interfacial effect and local lithium-ion transport inpolycrystalline cathodes of solid-state batteries）也發(fā)表在最近的 Nature 子刊上(Nature Communications，2020，11，5700）。青年教師婁帥鋒士為本文第一作者，王家鈞教授為唯一通訊作者。

 研究發(fā)現(xiàn)，Hippo信號(hào)通路的效應(yīng)因子YAP能協(xié)同多能干細(xì)胞的核心轉(zhuǎn)錄因子Nanog，Sox2 和Oct4及其他超級(jí)增強(qiáng)子結(jié)合蛋白共同作用超級(jí)增強(qiáng)子，參與調(diào)控多能干細(xì)胞的關(guān)鍵基因表達(dá)。當(dāng)Hippo信號(hào)通路的核心因子Mst1和Mst2敲除后，YAP在核內(nèi)富集增加，其在基因組上也形成大量新的富集位點(diǎn)。更重要的是，在YAP富集增加的位點(diǎn)上，Nanog，Sox2 和Oct4的富集也相應(yīng)增高，從而導(dǎo)致一些傳統(tǒng)增強(qiáng)子轉(zhuǎn)變?yōu)槌?jí)增強(qiáng)子而使其調(diào)控的基因表達(dá)大增。數(shù)據(jù)顯示一些典型的促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化基因和抑制中內(nèi)胚層分化基因的表達(dá)水平出現(xiàn)了基于超級(jí)增強(qiáng)子調(diào)控機(jī)制的劇烈變化，這也解釋了為什么Mst1和Mst2 敲除多能干細(xì)胞出現(xiàn)傾向性分化。同時(shí)，研究也發(fā)現(xiàn)Mst1和Mst2敲除的多能干細(xì)胞中新形成的YAP-Nono-Tbx3調(diào)控軸會(huì)導(dǎo)致多能干細(xì)胞向中內(nèi)胚層細(xì)胞的早期分化受抑制。這項(xiàng)研究工作深入揭示了Hippo-YAP信號(hào)通路在多能干細(xì)胞分化過程中的關(guān)鍵作用機(jī)制，將有助于指導(dǎo)多能干細(xì)胞向不同胚層細(xì)胞的分化，對(duì)于多能干細(xì)胞的臨床應(yīng)用有重要意義。

【發(fā) 明 人】李念光；唐于平；段金廒【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及一種沒食子酸酯的合成方法，具體涉及一種沒食子酸酯的微波合成方法。【摘要】本發(fā)明公開了一種沒食子酸酯的微波合成方法，該方法包括步驟為：(1)取沒食子酸和不同的醇或者酚，置于微波反應(yīng)器中，設(shè)定溫度為80至105℃，壓力150至200PSI，設(shè)定功率為150至250瓦，在酸的催化下密閉反應(yīng)5至30分鐘；(2)取步驟(1)反應(yīng)所得的產(chǎn)物，用堿液調(diào)pH值至中性，然后用有機(jī)溶劑萃取、濃縮、得濃縮物、重結(jié)晶，即得。本發(fā)明提供的沒食子酸酯的微波合成方法可減少反應(yīng)時(shí)間，提高合成效率，節(jié)省成本，且可操作性強(qiáng)、對(duì)環(huán)境具有一定的保護(hù)作用。

易出現(xiàn)冰雪災(zāi)害地區(qū)的高壓輸電線斜撐絕緣子和橫擔(dān)絕緣子的自動(dòng)除冰雪。 我國很多地區(qū)，冰雪災(zāi)害時(shí)有發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)供電中斷，造成工農(nóng)生產(chǎn)和人民生活困難。現(xiàn)已有防垂直絕緣子防冰雪等多種措施，但斜撐和橫擔(dān)絕緣子自動(dòng)除冰雪問題尚未妥善解決。 可消除絕緣子冰雪之害，大幅度提高冰雪災(zāi)害地區(qū)的供電安全。 希望合作企業(yè)應(yīng)有基礎(chǔ)在冰雪災(zāi)害地區(qū)有產(chǎn)銷高壓輸電設(shè)備之基礎(chǔ)。

1.痛點(diǎn)問題 隨著圖在各領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，對(duì)圖上相關(guān)高效查詢方法的需求也與日俱增，特別是在社交網(wǎng)絡(luò)、金融、電商、安全和航天等眾多領(lǐng)域具有重要作用的子圖匹配查詢。 然而，現(xiàn)有子圖匹配方法在實(shí)際使用中速度均較慢，當(dāng)數(shù)據(jù)量較大時(shí)，現(xiàn)有方法的時(shí)間開銷巨大，難以滿足具體匹配過程中的時(shí)效性需求。同時(shí)，這些方法沒有充分利用圖數(shù)據(jù)的本質(zhì)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行剪枝，在運(yùn)行效率上仍有較大的改進(jìn)空間。 2.解決方案 本技術(shù)提出一種基于社區(qū)結(jié)構(gòu)的子圖匹配方法，基于社區(qū)結(jié)構(gòu)在匹配過程中進(jìn)行剪枝從而加快子圖匹配的速度。流程圖如圖1所示。 圖1 本技術(shù)子圖匹配計(jì)算流程 首先，本技術(shù)識(shí)別數(shù)據(jù)圖中的社區(qū)結(jié)構(gòu)，將數(shù)據(jù)圖劃分為若干“內(nèi)部緊密關(guān)聯(lián)、相互之間連接松散”的社區(qū)。接著，基于社區(qū)結(jié)構(gòu)，提出三種優(yōu)化策略對(duì)子圖匹配過程進(jìn)行優(yōu)化，并實(shí)現(xiàn)了相關(guān)技術(shù)。 具體地，這三種優(yōu)化策略包括兩階段破對(duì)稱策略、基于社區(qū)路徑的剪枝策略和基于社區(qū)結(jié)構(gòu)的邊界剪枝策略。其中，兩階段破對(duì)稱策略利用模式圖中的自同構(gòu)映射，根據(jù)已得到的若干匹配結(jié)果推斷出新的匹配結(jié)果，從而減少匹配過程中的計(jì)算量；基于社區(qū)路徑的剪枝策略根據(jù)數(shù)據(jù)圖中的跨社區(qū)的路徑構(gòu)建索引，在匹配過程中提前發(fā)現(xiàn)無法產(chǎn)生匹配結(jié)果的匹配嘗試，減少匹配開銷；基于社區(qū)結(jié)構(gòu)的邊界剪枝則考慮各社區(qū)的邊界節(jié)點(diǎn)，即那些和其他社區(qū)的節(jié)點(diǎn)間有邊關(guān)聯(lián)的節(jié)點(diǎn)，根據(jù)邊界節(jié)點(diǎn)的鄰居情況進(jìn)行剪枝，減小搜索空間，加快子圖匹配速度。 基于上述優(yōu)化策略，本技術(shù)提出的基于社區(qū)結(jié)構(gòu)的高效子圖匹配方法能根據(jù)給出的數(shù)據(jù)圖和模式圖快速返回子圖匹配結(jié)果。該技術(shù)可以作為模塊嵌入金融、電商和航天等已有軟件系統(tǒng)，也可作為單獨(dú)軟件工具并支持二次開發(fā)。 3.合作需求 1）應(yīng)用場(chǎng)景：在圖數(shù)據(jù)中快速查找滿足某種特定結(jié)構(gòu)的子圖結(jié)構(gòu)，進(jìn)而作為查詢結(jié)果返回或用于后續(xù)深入分析。可用于包括但不限于社交網(wǎng)絡(luò)、金融、電商、安全和航天等眾多場(chǎng)景中。 2）資源對(duì)接：對(duì)圖查詢、圖分析有需求且對(duì)其高效性有要求的個(gè)人、單位和企業(yè)等。

本專利（專利號(hào)：ZL201310124826.4 ,發(fā)明人系榮昌校區(qū)教師，長(zhǎng)期從事新中獸藥的硏發(fā)）,首次提 出奶牛乳房防治新方法"乳頭孔給藥"，克服了其他傳統(tǒng)給藥方式的不足,如靜脈、肌注以及乳房外透皮給 藥等存在的血乳屏障、皮膚屏障使藥物很難達(dá)到乳池，而乳房灌注劑雖然藥物直達(dá)乳池，但操作非常困難, 需要專業(yè)人士專業(yè)工具，臨床使用不便且易損傷乳頭。本專利以清熱解毒、活絡(luò)通乳為原則進(jìn)行了大通量篩 選制得的新型純中藥軟膏劑，直接在乳頭孔給藥,藥物既可以很快釋放進(jìn)乳池，也可以收縮乳頭孔括約肌, 有效減少乳頭孔開放時(shí)間,避免病原微生物再次侵入。現(xiàn)已進(jìn)行了藥效學(xué)和安全性評(píng)價(jià),目前該專利以獨(dú)占 許可方式轉(zhuǎn)讓給了一家獸藥GMP藥廠，正在進(jìn)行中試生產(chǎn)，后期將開展3期臨床試驗(yàn)，為申報(bào)新獸藥作準(zhǔn)備。如果成功上市,且能有效控制乳房炎的發(fā)病率,加之無抗生素殘留問題，市場(chǎng)前景非常可觀。