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基于真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)的科學(xué)研究與中藥新藥發(fā)現(xiàn)平臺 ——中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫平臺及挖掘分析方法

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域首次應(yīng)用商務(wù)智能軟件（Business Objects XI）作為中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫OLAP分析的軟件基礎(chǔ)。開發(fā)實(shí)現(xiàn)了基于細(xì)節(jié)數(shù)據(jù)模型、多維數(shù)據(jù)模型和海量臨床診療數(shù)據(jù)的探索性分析、展示系統(tǒng)，分析展示的內(nèi)容包括名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承、重大疾病的病證及臨床表現(xiàn)要素關(guān)系等的主題分析集?？蓮臄?shù)據(jù)概況、方劑、藥物、疾病、癥狀、治法和證候等方面分別對名老中醫(yī)和重大疾病臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行多種關(guān)系知識的探索性分析。同時(shí)，對分析結(jié)果可進(jìn)行實(shí)時(shí)查詢、導(dǎo)出和展示（下圖是一位名老中醫(yī)某經(jīng)典處方的臨床應(yīng)用證候分布情況）。本實(shí)驗(yàn)室與中國中醫(yī)科學(xué)院合作進(jìn)行中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫與挖掘分析平臺，以及中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)挖掘方法的研究，實(shí)現(xiàn)了對中醫(yī)臨床采集病歷數(shù)數(shù)據(jù)的集成與整合，數(shù)據(jù)挖掘與分析的中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫及挖掘分析平臺，該平臺旨在支持從真實(shí)世界中醫(yī)臨床診療中產(chǎn)生海量科研分析用數(shù)據(jù)，并以真實(shí)、高質(zhì)量的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行中醫(yī)臨床與理論研究，為中醫(yī)臨床療效評價(jià)、臨床中藥新藥創(chuàng)制提供客觀的醫(yī)學(xué)證據(jù)和適宜的數(shù)據(jù)分析方法。該成果于2009年12月獲得國家科技進(jìn)步二等獎。名老中醫(yī)OLAP展示例子 1.2多維分析與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析系統(tǒng) 以中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)中癥-證-治的復(fù)雜關(guān)系和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法研究為出發(fā)點(diǎn)，開發(fā)實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)臨床復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括如聯(lián)機(jī)數(shù)據(jù)篩選、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)建模、統(tǒng)計(jì)特性分析、可視化網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)篩選等基本功能，能夠支持中醫(yī)臨床診療數(shù)據(jù)中的疾病（中西醫(yī)）、癥狀、證候、藥物等實(shí)體內(nèi)部元素以及實(shí)體之間元素的網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建和多種復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法如節(jié)點(diǎn)中心性分析、社團(tuán)分析、節(jié)點(diǎn)相似度分析等。從大量的臨床數(shù)據(jù)中分析獲得臨床核心處方及其主要適應(yīng)癥，以及隨癥加減信息。該系統(tǒng)采用Eclipse 富客戶端(Rich Client Platform, RCP)和Java語言開發(fā)（下圖是該系統(tǒng)的主界面）。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域首次應(yīng)用商務(wù)智能軟件（Business Objects XI）作為中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫OLAP分析的軟件基礎(chǔ)。開發(fā)實(shí)現(xiàn)了基于細(xì)節(jié)數(shù)據(jù)模型、多維數(shù)據(jù)模型和海量臨床診療數(shù)據(jù)的探索性分析、展示系統(tǒng)，分析展示的內(nèi)容包括名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承、重大疾病的病證及臨床表現(xiàn)要素關(guān)系等的主題分析集。可從數(shù)據(jù)概況、方劑、藥物、疾病、癥狀、治法和證候等方面分別對名老中醫(yī)和重大疾病臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行多種關(guān)系知識的探索性分析。同時(shí)，對分析結(jié)果可進(jìn)行實(shí)時(shí)查詢、導(dǎo)出和展示（下圖是一位名老中醫(yī)某經(jīng)典處方的臨床應(yīng)用證候分布情況）。獲獎證書 1.中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫與挖掘分析平臺通過分析中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)元素及其多維、多層次的關(guān)系特點(diǎn)，研究設(shè)計(jì)了中醫(yī)臨床參考信息模型，以及為基礎(chǔ)構(gòu)建中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫細(xì)節(jié)數(shù)據(jù)模型和多維數(shù)據(jù)模型，建立以數(shù)據(jù)倉庫為核心的數(shù)據(jù)整合、數(shù)據(jù)抽取/轉(zhuǎn)換/轉(zhuǎn)載和數(shù)據(jù)整理、數(shù)據(jù)挖掘、OLAP和統(tǒng)計(jì)分析的智能信息處理平臺。該平臺以中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫及其運(yùn)行環(huán)境工具的構(gòu)建為基礎(chǔ)，基于實(shí)際的臨床診療數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)對中醫(yī)診療數(shù)據(jù)進(jìn)行多主題、多粒度、多需求、高效、快捷的展示、研究和查詢檢索，并支持基于Web的OLAP主題應(yīng)用，為名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)繼承研究、中醫(yī)臨床評價(jià)研究和臨床科研提供實(shí)際的診療數(shù)據(jù)證據(jù)和知識來源，以支持臨床科研決策分析，滿足中醫(yī)臨床評價(jià)研究的探索性分析需求。針對中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，研究體現(xiàn)中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)模型特點(diǎn)的數(shù)據(jù)挖掘新方法，為面向中醫(yī)臨床研究的數(shù)據(jù)挖掘和機(jī)器學(xué)習(xí)方法研究提供新的思路和研究方向。該平臺的構(gòu)建初期以重大慢性疾?。褐酗L(fēng)、冠心病和糖尿病診治規(guī)律，以及名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承研究為支持目標(biāo)。中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫平臺 1.1中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)預(yù)處理技術(shù)臨床數(shù)據(jù)的預(yù)處理包括數(shù)據(jù)整合、數(shù)據(jù)整理和數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換等技術(shù)，我們面向中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)內(nèi)容以及中醫(yī)臨床研究的分析需求，實(shí)現(xiàn)具有完善的數(shù)據(jù)抽取-轉(zhuǎn)換-裝載（Extraction-transforming-loading，ETL）、數(shù)據(jù)整理和數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換導(dǎo)出功能的數(shù)據(jù)前處理軟件。該軟件針對醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)利用中的分布式（多采集點(diǎn)）采集、患者隱私保護(hù)和大規(guī)模數(shù)據(jù)處理的特點(diǎn)，采用靈活的數(shù)據(jù)映射配置和臨床術(shù)語庫銜接等方式把各采集點(diǎn)數(shù)據(jù)導(dǎo)入到臨床數(shù)據(jù)倉庫中，并支持批量數(shù)據(jù)核查和數(shù)據(jù)規(guī)范整理（對臨床數(shù)據(jù)中的術(shù)語性數(shù)據(jù)如癥狀體征、診斷和藥物等進(jìn)行概念化語義規(guī)范）功能。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域首次應(yīng)用商務(wù)智能軟件（Business Objects XI）作為中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫OLAP分析的軟件基礎(chǔ)。開發(fā)實(shí)現(xiàn)了基于細(xì)節(jié)數(shù)據(jù)模型、多維數(shù)據(jù)模型和海量臨床診療數(shù)據(jù)的探索性分析、展示系統(tǒng)，分析展示的內(nèi)容包括名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承、重大疾病的病證及臨床表現(xiàn)要素關(guān)系等的主題分析集。可從數(shù)據(jù)概況、方劑、藥物、疾病、癥狀、治法和證候等方面分別對名老中醫(yī)和重大疾病臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行多種關(guān)系知識的探索性分析。同時(shí)，對分析結(jié)果可進(jìn)行實(shí)時(shí)查詢、導(dǎo)出和展示（下圖是一位名老中醫(yī)某經(jīng)典處方的臨床應(yīng)用證候分布情況）。名老中醫(yī)OLAP展示例子以中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)中癥-證-治的復(fù)雜關(guān)系和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法研究為出發(fā)點(diǎn)，開發(fā)實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)臨床復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括如聯(lián)機(jī)數(shù)據(jù)篩選、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)建模、統(tǒng)計(jì)特性分析、可視化網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)篩選等基本功能，能夠支持中醫(yī)臨床診療數(shù)據(jù)中的疾病（中西醫(yī)）、癥狀、證候、藥物等實(shí)體內(nèi)部元素以及實(shí)體之間元素的網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建和多種復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法如節(jié)點(diǎn)中心性分析、社團(tuán)分析、節(jié)點(diǎn)相似度分析等。從大量的臨床數(shù)據(jù)中分析獲得臨床核心處方及其主要適應(yīng)癥，以及隨癥加減信息。該系統(tǒng)采用Eclipse 富客戶端(Rich Client Platform, RCP)和Java語言開發(fā)（下圖是該系統(tǒng)的主界面）。中醫(yī)臨床復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析系統(tǒng) 1.3 真實(shí)世界中醫(yī)臨床有效處方發(fā)現(xiàn)系統(tǒng) 中藥新藥創(chuàng)制與研發(fā)是極具挑戰(zhàn)和機(jī)遇的領(lǐng)域，當(dāng)前化學(xué)制藥和單成份藥物研發(fā)已經(jīng)出現(xiàn)明顯的瓶頸，傳統(tǒng)植物/天然藥以及多成份復(fù)方藥物的研發(fā)成為國內(nèi)外關(guān)注的焦點(diǎn)。而從多成份調(diào)控和多靶點(diǎn)機(jī)理的研究為主要視角的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)更成為新的趨勢和方法。針對中醫(yī)臨床診療過程中具有證-治-效信息，且個(gè)體性的真實(shí)世界診療實(shí)踐特點(diǎn)，我們研究基于大規(guī)模臨床診療數(shù)據(jù)進(jìn)行有效處方分析和發(fā)現(xiàn)的問題，通過對以中藥復(fù)方為重點(diǎn)的治療手段藥物組成原理的分析，基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型和方法研制形成了有效核心處方及適應(yīng)癥分析方法、有效臨床中藥篩選與發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)，對基于真實(shí)世界臨床診療數(shù)據(jù)分析獲得有效處方知識的方法、技術(shù)平臺和示范應(yīng)用進(jìn)行了探索和初步實(shí)踐，初步表明從真實(shí)世界臨床診療數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)和挖掘有效方藥是一種可行的途徑，有望為中醫(yī)新藥創(chuàng)制提供可以驗(yàn)證的新處方、新藥物等臨床有效目標(biāo)藥物。 1. 中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)挖掘分析方法海量觀察型臨床數(shù)據(jù)是中醫(yī)辨證論治數(shù)據(jù)的主體內(nèi)容，具有復(fù)雜、多維和多關(guān)系的特點(diǎn)。從大規(guī)模中醫(yī)臨床觀察數(shù)據(jù)中分析提煉形成有意義的臨床假設(shè)或診療知識如有效處方、人群劃分、藥癥關(guān)系以及多階段優(yōu)化治療方案等，是實(shí)現(xiàn)從復(fù)雜、系統(tǒng)的中醫(yī)辨證論治過程中發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)有效優(yōu)化的臨床診療處方及其藥物組成的基本方法。中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)包括門診數(shù)據(jù)和住院數(shù)據(jù)兩大主要部分，其數(shù)據(jù)內(nèi)容由臨床表現(xiàn)、診斷和治療（臨床療法）三部分核心內(nèi)容（如下圖），其中辨證知識、證候分布、藥癥關(guān)系、方證關(guān)系和藥物組成等是數(shù)據(jù)挖掘和分析的主要目標(biāo)，而所有這些知識的有效性的評價(jià)依據(jù)是臨床療效，即確認(rèn)和發(fā)現(xiàn)臨床有效的中醫(yī)診療知識是中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)挖掘分析方法的主要有價(jià)值研究目標(biāo)。中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)挖掘問題：在療效信息的約束下，驗(yàn)證和發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的臨床診斷/治療關(guān)系知識。 2.1基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的中藥配伍分析方法人們通過對中醫(yī)臨床處方數(shù)據(jù)的初期分析，并與臨床專家的交流中發(fā)現(xiàn)，名老中醫(yī)的臨床復(fù)方的組織特性體現(xiàn)在兩個(gè)層次。第一層次為臨床醫(yī)生一般以經(jīng)典復(fù)方（包括經(jīng)方、時(shí)方和驗(yàn)方等）為基礎(chǔ)進(jìn)行臨床處方；第二層次為在藥對或藥癥關(guān)系基礎(chǔ)上的藥物隨癥加減處理。這兩個(gè)層次的臨床處方配伍過程形成了具有核心處方結(jié)構(gòu)，而又具有較大靈活性的處方集合。因此，通過對名老中醫(yī)處方集的共性網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析，能夠發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)其處方思維和學(xué)術(shù)特點(diǎn)的核心處方配伍結(jié)構(gòu)，從而輔助進(jìn)行名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的傳承和整理研究。通過應(yīng)用基于無尺度網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)象的網(wǎng)絡(luò)分析方法進(jìn)行研究。無尺度網(wǎng)絡(luò)作為復(fù)雜系統(tǒng)研究的一種實(shí)證現(xiàn)象和方法，對基于網(wǎng)絡(luò)研究復(fù)雜現(xiàn)象和復(fù)雜系統(tǒng)的方法具有很大的推動作用。具有宏觀無尺度現(xiàn)象的網(wǎng)絡(luò)在拓?fù)渖洗嬖趦缏涩F(xiàn)象，即節(jié)點(diǎn)的度分布服從冪函數(shù)分布。這在醫(yī)生處方中的具體體現(xiàn)就是某醫(yī)生對藥物的使用具有比較集中的趨勢，某些名老中醫(yī)偏好使用某些藥物，使得這些藥物的已有或潛在功效得到更大的發(fā)揮或挖掘。我們基于網(wǎng)絡(luò)中權(quán)值的冪律分布規(guī)律，實(shí)現(xiàn)了多層核心子網(wǎng)分析方法，能夠從復(fù)雜的中藥配伍網(wǎng)絡(luò)中抽取多層核心子網(wǎng)。該算法已經(jīng)在名老中醫(yī)處方配伍經(jīng)驗(yàn)的分析中得到廣泛應(yīng)用。其得到的結(jié)果具有直接而明確的臨床含義，且可靠性較強(qiáng)。第一層核心子藥物子網(wǎng)一般解釋為共性的核心處方；第二層解釋為主要藥物配伍；第三層解釋為次要藥物配伍。這些藥物配伍分別對應(yīng)樣本的核心病機(jī)如主要疾病和主要證候等、兼證和加減癥狀等。以下是兩類特定中藥處方：1287個(gè)肝脾不調(diào)證(GPBT)處方和752個(gè)2型糖尿病合并代謝綜合征處方的分析結(jié)果。特定中藥處方的核心藥物配伍網(wǎng)絡(luò)和主要加減網(wǎng)絡(luò)，其中的網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)是藥物，邊的權(quán)重表示兩相關(guān)藥物配伍使用的次數(shù)。 2.2基于隱主題模型的疾病人群臨床特征類別分析方法癥狀-中藥-診斷主題模型（Symptom-Herb-Diagnosis Topic model，SHDT), 用來提取中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)中的癥狀、中藥和診斷間的隱主題結(jié)構(gòu)。SHDT模型是LDA主題模型在多關(guān)系應(yīng)用中的擴(kuò)展。該模型的核心思想是假設(shè)一類樣本里面包含有多個(gè)主題，例如，一類糖尿病人群有不同的并發(fā)癥，且這些主題所包含的信息特征（以癥狀來表達(dá)）具有相對完整性和獨(dú)立性。SHDT把每個(gè)主題看作是癥狀上的多項(xiàng)式分布，并通過癥狀來表達(dá)主題的內(nèi)容；同時(shí)，把每種中藥看作是主題上的多項(xiàng)式分布，因?yàn)橐活愔兴幙梢灾斡喾N癥狀/疾??；又因?yàn)橐环N診斷包含多種癥狀/疾病，于是把診斷看作是對主題的描述，構(gòu)建一種“癥狀-中藥-診斷”主題模型。SHDT模型這種分析原理和思路與中醫(yī)辨證論治過程基本吻合，它可以客觀地按照癥狀找到自然分類人群，給出診斷描述特征和中藥治療特征。SHDT模型分別在2型糖尿病、冠心病和肝炎等慢性疾病中進(jìn)行人群特征分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明了該模型具有較好的適宜性和科學(xué)性，分析結(jié)果能夠較為完整的反映特定疾病中相關(guān)的主要人群特征類別。癥狀-中藥-診斷主題模型，圖中三個(gè)黑色圓圈，代表顯變量（觀察變量），其中s 表示一個(gè)采樣癥狀，表示患者p的所有藥，表示患者p的所有診斷。白色圓圈代表隱變量，其中z 采樣癥狀s對應(yīng)的主題，x表示s對應(yīng)的藥，u表示s對應(yīng)的診斷。矩形框表示重復(fù)采樣。外部矩形框表示在集合中有P個(gè)患者。內(nèi)部矩形框表示對患者p的個(gè)癥狀、主題、藥物以及診斷重復(fù)采樣。 2.3基于內(nèi)隱對照和部分可觀察馬爾可夫決策過程模型的動態(tài)序貫處方治療方案優(yōu)化方法中醫(yī)辨證論治是癥-治-效緊密相關(guān)的個(gè)體、動態(tài)的復(fù)雜干預(yù)過程，動態(tài)序貫干預(yù)是中醫(yī)臨床治療慢性疾病的基本方法。以患者為軸心的治療原則和醫(yī)生的個(gè)體性特點(diǎn)，使得中醫(yī)動態(tài)序貫干預(yù)過程中包含多樣化的治療方案。在臨床診療經(jīng)驗(yàn)知識的形成階段，醫(yī)生往往通過對治療前后患者健康狀態(tài)的判斷，試圖獲得較好的治療方案的認(rèn)識，進(jìn)而逐步形成固化的有效經(jīng)驗(yàn)性治療方案。因此，在無外部對照的情況下，如何從大規(guī)模的復(fù)雜多維臨床關(guān)系數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)在臨床實(shí)際中較優(yōu)的動態(tài)序貫診療方案是有效臨床方案形成的重要課題。考慮到實(shí)際可行性和研究代價(jià)的問題，在未有明確的有效干預(yù)方案形成的臨床研究初期，無外部對照的傳統(tǒng)中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)整理和歸納普遍存在，且長期的中醫(yī)學(xué)實(shí)踐表明是有效的。但由于臨床診療信息關(guān)系的復(fù)雜性，基于傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)整理方式形成有效治療方案是一個(gè)較為漫長的過程。因此，如何借助源自真實(shí)世界（無外部對照）的大規(guī)模臨床觀察數(shù)據(jù)，進(jìn)行挖掘分析，以輔助發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)較優(yōu)的臨床治療方案成為辨證論治臨床評價(jià)研究的關(guān)鍵問題之一。我們采用部分可觀察馬爾可夫決策過程模型(POMDP)對此問題進(jìn)行研究，實(shí)現(xiàn)了基于POMDP的中醫(yī)臨床處方優(yōu)化分析方法，以探尋從來自臨床實(shí)際的大規(guī)模觀察性臨床數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)較優(yōu)或最優(yōu)的動態(tài)序貫治療方案，為中醫(yī)辨證論治有效動態(tài)干預(yù)方案的形成和臨床驗(yàn)證提供參考知識。中醫(yī)臨床診療過程對應(yīng)的POMDP模型 1. 成果的推廣應(yīng)用本成果已經(jīng)在國家科技重大專項(xiàng)：重大傳染病防治、重大新藥創(chuàng)制等兩個(gè)項(xiàng)目；國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目-名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承研究；北京市科技攻關(guān)項(xiàng)目和國家中醫(yī)臨床研究基地等項(xiàng)目中進(jìn)行推廣應(yīng)用。分別對艾滋病、肝炎和肺結(jié)核等傳染病的中醫(yī)藥防治規(guī)律，從中醫(yī)臨床中分析確認(rèn)有效處方與藥物，名老中醫(yī)的辨證論治個(gè)體診療經(jīng)驗(yàn)，中風(fēng)、冠心病和糖尿病等重大慢性疾病的臨床診治規(guī)律，以及全國10余家重點(diǎn)中醫(yī)院診療優(yōu)勢病種（如上海龍華醫(yī)院的中醫(yī)胃癌治療、骨關(guān)節(jié)病治療；河南中醫(yī)學(xué)院一附院的中醫(yī)艾滋病治療、中醫(yī)慢性阻塞性肺炎治療等）的臨床診療優(yōu)化方案等進(jìn)行應(yīng)用研究。逐步探索和完善中醫(yī)臨床科研一體化技術(shù)體系，支持基于臨床診療實(shí)踐及其真實(shí)世界診療數(shù)據(jù)，進(jìn)行中醫(yī)臨床研究和中藥新藥創(chuàng)制研究的醫(yī)學(xué)模式。北京地區(qū)22家單位應(yīng)用分布圖

北京交通大學(xué) 2021-04-13

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