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項目成果/簡介:阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據報道，金屬離子觸發的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調節乙酰膽堿失衡的聯合治療來實現阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學學院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經節苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統的入腦效率和腦內滯留能力。（2）dcHGT納米?？稍隗w外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質細胞乙酰膽堿相關的炎癥反應，并減輕Aβ寡聚體對原代神經細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米?？捎行p少Aβ沉積，改善神經元形態學改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調節能力，從而減緩疾病的發病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

本項目中我們將從分子結構入手，設計開發BODIPY使其不僅可以診斷早期AD，并能干預抑制AD發展，開發出基于BODIPY的阿爾茲海默癥人工智能藥物，達到AD早期診斷和干預治療的目的，為臨床AD早期診療提供理論基礎和技術支持。整個研究工作具備以下特點：（1）設計開發近紅外BODIPY熒光探針對細胞和活體進行成像可避免生物背景熒光的干擾；（2）BODIPY對與AD早期相關的Aβ寡聚體具有特異響應，為臨床前AD早期診斷提供科學依據；（3）BODIPY通過與Aβ聚集的作用點結合，呈現熒光，到達有效診斷的目的，在此基礎上Aβ聚集纏結的作用點被BODIOY占據從而達到一定程度上抑制AD發展的目的；（4）將抑制Aβ聚集的天然小分子藥物山柰酚與BODIPY有效結合，可進一步提高AD早期診療的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶對糖蛋白（稱為淀粉樣前體蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折疊起始作用點，對Aβ聚集過程起著關鍵作用。四個β折疊的Aβ通過FF的π-π堆積作用和其它氨基酸之間的氫鍵作用以面對面的方式排列形成Aβ寡聚物，這是AD早期的重要生理標志，嚴重損害了大腦的健康。當β折疊的Aβ形成四聚體Aβ寡聚物時，FF幾乎被完全暴露，這為近紅外BODIPY熒光探針（NB-K）與FF有意組合提供了極好的機會（Scheme 1D），并能夠通過熒光信號傳輸有效地診測早期AD。Aβ寡聚物沿β折疊鏈方向逐漸以90°旋轉，變成Aβ原纖維，其比Aβ八聚體更大，且與中期/晚期AD有關。當β折疊的Aβ形成原纖維時，疏水性片段（包括FF）聚集在球形結構的核心，大多數FF參與Aβ的自組裝并形成球形結構，導致NB-K與Aβ原纖維的結合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ單體表現出更大的自由彈性，這可能導致NB-K對Aβ單體的不良反應?？偟膩碚f，NB-K可以有效地分化以響應寡聚體和單體/原纖維，從而達到AD早期診斷的目的。如Scheme 1B所示，FF的兩個芳環與NB-K的兩個芳環很好地重疊，形成穩定的π-π結構。FF的羧基和氨基進一步促進了NB-K-FF的結合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要區別如下：1）NB-K的分子量約為ThS的三倍。由于更大的空間位阻，NB-K不能進入由芳香環形成的淺槽，因此NB-K不能染色結合Aβ原纖維。 2）Aβ中的NB-K結合基段為FF。當Aβ形成β折疊時，折疊點恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚體。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF幾乎完全暴露，結果是NB-K會牢固結合識別響應Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 單體Aβ可以在24小時內衍變形成Aβ寡聚物，在72小時后開始有Aβ纖維形成。硫黃素-T（ThT）是市售檢測Aβ原纖維的綠色熒光探針，以它為參照對比NB-K，以實時監測單體Aβ隨時間的衍變聚集。在72小時后，ThT熒光強度略有增加，表明Aβ原纖維的形成（Figure 1A, ）。而對于NB-K，熒光強度在10小時后迅速增加，僅在40小時后才達到平穩狀態，這表明NB-K縮短了Aβ衍變聚集成核相時間（Figure 1A, ）。 在24小時NB-K熒光強度急劇升高，這應與NB-K陽性Aβ物種有關，即Aβ寡聚體。換句話說，NB-K抑制寡聚體轉變為原纖維。此外，使用熒光光譜法評價了NB-K在Aβ寡聚物和原纖維的溶液中區分識別Aβ寡聚物與Aβ原纖維的能力。對于Aβ寡聚物和Aβ原纖維，NB-K熒光分別增強了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT熒光強度并未隨Aβ寡聚物而增加，而隨Aβ原纖維而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。這說明ThT只對Aβ原纖維有熒光響應信號，而NB-K對Aβ寡聚物有很好的熒光響應信號，相比之下，NB-K對Aβ寡聚物的熒光響應性能高于ThT對Aβ原纖維熒光響應。此外，分別在ThT和NB-K存在下，Aβ單體衍變聚集160小時后，通過SEM觀察Aβ單體最終衍變聚集形態。我們發現，在NB-K存在下，Aβ顯示出六邊形結構（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ顯示出復雜的如斑塊狀的聚集體結構（Figure 1F）。這表明NB-K可能影響Aβ的構象聚集，從而產生有序排列的結構，而ThT對Aβ單體衍變聚集沒有良性影響。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的過程中，核心纏結成不溶性的原纖維，周圍是由可溶性寡聚物組成的環狀結構，這些可溶性寡聚物正在慢慢向原纖維衍變。AD腦組織的ThS / NB-K雙重染色清楚地表明了這種現象，如Figure 2所示，Aβ原纖維的ThS綠色熒光染色被Aβ寡聚物的NB-K紅色熒光染色所包圍。 另外，在正常對照小鼠的腦切片中，未觀察到NB-K染色，進一步說明NB-K對Aβ寡聚物的特殊識別性和熒光信號響應性，這對AD早期診斷預防研究無疑是一個有價值的信息。

【發 明 人】 潘蘇華 ; 王允; 曾善靜 ; 李寰舟 ; 紀迎春 ; 崔夢【技術領域】本發明涉及一種咸味海篷子蛋撻及其制備方法?！菊勘景l明涉及一種咸味海篷子蛋撻及其制備方法，在撻皮中，海蓬子粉、黑麥粉、燕麥粉、麥胚粉、天然奶油、植物油和清水的重量比為1:18:3:2:12.5:0.25:5~7.5；在撻水中，海篷子粉、山藥粉、雞蛋清、鮮牛奶的重量比為2:1:24:36。咸味海篷子蛋撻的制備方法，包括調制撻皮和撻水，然后造形和烘培。這種蛋撻的制備方法容易掌握，原料中添加了含有人體必需的氨基酸、微量元素、維生素的海篷子，不含任何化學添加劑，為全天然健康食品

近日，由天津大學應用海洋學團隊自主研發的冷源監測預警浮標系統在國家海洋博物館試驗海域成功海試。該研發工作是在中國核電工程有限公司“核電廠冷源致災物報警預警軟件驗證及應用示范平臺搭建研究”項目支持下開展的，項目負責人是蘇榮欣教授，技術負責人是張學峰教授和胡浩豐教授。

吉林省慧海科技信息有限公司，是一家擁有核心技術、自主知識產權、專門從事研發中小學教育管理軟件的創新型高科技企業。總部設在科技文化名城長春市。 慧海2004年創建，2006年通過國家“雙軟認證”，2012年以來連續被吉林省軟件行業協會授予吉林省優秀軟件企業，2013年先后通過國家高新技術企業資格認定和ISO9001國際質量管理體系認證，系中國教育裝備行業協會會員單位，吉林省軟件行業協會理事單位，AAA級信用企業。2015年，中國互聯網企業100強，擁有中國教育信息化突出貢獻獎、國家規劃布局內的重點軟件企業——拓維信息系統股份有限公司入股慧海，開始與慧海攜手步入了打造教育評價品牌軟件的新征程。 慧海構建并始終堅守產、學、研信息協同之路。依托長春、深圳等8個核心城市的中小學示范校為研發、實驗基地，匯聚吉林大學、東北師范大學、華東師范大學等全國名校的教育管理專家的智慧，擁有一支教育軟件研發的高端工程師團隊。設計研發了具有自主知識產權的《小學生綜合素質評價系統》、《中學生綜合素質評價系統》、《普通高中學生綜合素質評價系統》、《區域教育信息化管理平臺》、《智慧教育云平臺》等系列產品。其中，龍頭產品《區域教育信息化管理平臺》先后榮獲國家科技部和吉林省科技廳中小企業創新基金項目支持，通過了教育部教育管理中心專家組的評議和教育部教育管理軟件評測委員會的評測，并獲得了軟件合格證書，被確定為全國中小學校推廣使用產品。目前，慧海產品用戶已遍及國內21個省、直轄市的千余所中小學校。  

溫州海誠實驗室設備有限公司是專業從事實驗室的整體規劃、設計、生產、安裝（包括：實驗室家具的生產制造，通風柜及通排風工程、實驗室裝修：潔凈室規劃設計與施工；微生物室：P2、P3實驗室、醫院、疾控中心實驗室）同時生產、經營、配備實驗室內的教學儀器及室內外音、體、美器材等一體化的現代化企業，是實驗室守合方案的提供者。 不斷成長，業界領航——溫州海誠實驗室設備有限公司座落在浙江省永嘉縣橋下鎮西溪南路117號。公司成立以來一直致力于實驗室裝備的開發、研制。結合對國外先進技術的消化，吸收，不斷推陳出新，產品廣泛應用于化學、生物、有機合成、分析測試等諸多領域及各行各業不同類別的實驗室。針對不同的客戶群，海誠公司研制開發出能滿足不同客戶需求的實驗室裝備。人性化的設計，嚴格的生產管理，高品質材料的選用，產品合理的配置保證了客戶安全、高效、舒適的科研環境。 完善的質量管理體系——溫州海誠實驗室設備有限公司全方位導入IS09001：2000國際質量管理體系，并從歐洲引進先進的設備和技術，嚴格規范材料采購，采用QC對每道工序層層把關。產品的生產標準嚴格按照《GB/T3324木家具通用技術條件》，《GB/T3325多屬家具通用技術條件》，《GB/T3327柜類主要尺寸》，《GB/T10357.1-10357.6家具力學性能實驗》進行管理.精心的設計，嚴格的管理，從根本上保證了海誠公司的產品符合國際化標準，奉獻給客戶的則是一流的實驗精品。 開拓創新，銳意進取——擁有員工89人，其中中級技術職稱以上10名，專業設計技術人員24名的海誠新產品開發中心群策群力，銳意進取，不斷更新、優化現有產品，不斷創新、開發新產品，從而保證了海誠公司始終處于行業領先地位。業精于專，方顯卓越——實驗室是復雜體系，有著多層面的技術：除了需要提供實驗室家具外，還要和其他專業結合起來，如：水、電、氣、及通風系統。從方案的咨詢、設計、生產、配置、安裝、售后項目管理是一整套繁雜的系統工程。憑借多年來國際市場的經驗與專業實踐，溫州海誠實驗室設備有限公司通過為客戶提供一站式系統服務把這一復雜的系統工程變成既簡單又完備的方案。 一站式服務-- --包括：實驗室顧問咨詢、實驗室規劃設計、實驗室家具工程、實驗室臺面、實驗室儀器耗材、實驗室裝修工程、實驗室通風系統、實驗室供氣系統、實驗室潔系統、實驗室環保系統。  

北京九州華?？萍加邢薰臼且患覍Ｗ⒂谔峁╇娍叵到y解決方案的高科技公司，成立于2011年，地處國家級經濟技術開發區——北京亦莊。公司致力于為汽車、機械、船舶、航空、教育等行業的用戶提供更專業的電控系統一站式解決方案。采用華?？萍妓峁┑慕鉀Q方案，使我們的客戶能夠快速地將先進的控制技術集成到他們的產品，快速形成電控開發的能力，顯著提高開發效率并大幅降低成本。 公司立足于自主研發，在嵌入式系統、新能源汽車三電控制系統、自動變速箱控制、燃料電池發動機控制等領域擁有多項核心自主知識產權。公司擁有10年以上經驗的技術研發團隊，專注于世界領先的電控開發技術，與清華大學、江蘇大學、同濟大學等知名高校，以及美國Realtime、NI等國際領先公司深入合作。自成立以來，秉承卓越和創新的精神，憑借高質量的控制器產品、不斷提升的開發工具、全方位的技術服務與領先的解決方案，贏得了上汽、一汽、東風、北汽、三一重工、麥格納斯太爾等客戶的一致好評，產品出口遠銷東南亞等國。

青島海億特機電科技發展有限公司（原青島盛方工貿實業有限公司）是以為用戶與社會提供最完善的產品及服務作為企業發展進步的原動力，嚴格按照質量控制標準，利用自身的技術優勢，從研制開發、產品設計與制作、工程施工等方面，為用戶提供優質、迅速的綜合服務。公司具有完整的樣品制備實驗室，能夠根據用戶要求，對礦石、煤炭、土壤、建筑材料、玻璃、陶瓷、化學原料等固體樣品進行測試實驗。針對需特殊處理的樣品，可實現無污染樣品加工，具有樣品處理快速、完整、代表性強等特點。 青島海億特機電科技發展有限公司專注于實驗室前處理設備的銷售及服務，產品涉及礦石取樣品的制備，包括樣品破碎，研磨，篩分等一系列過程以及礦業和地球化學火試金分析樣品的制備，包括熔樣，灰吹等。我公司是澳大利亞FLSmidth公司ESSA品牌制樣設備以及澳大利亞Furnace Industries公司Furnace Industries品牌火試金設備在中國的總代理，負責ESSA品牌和Furnace Industries品牌設備的售前、售后服務，產品的維護及推廣等一系列工作。同時代理銷售日本yamato科技實驗儀器，以及國內外知名品牌的分析儀器與設備，包括相應的試劑藥品與儀器設備耗材，為您提供全方位的實驗室解決方案。

Abeta 寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別 Abeta 寡聚體的構象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產權的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養細胞分泌和腦組織來源）Abeta 寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的 100 倍以上。目前，我們已經得到幾株分別針對 Abeta 低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進一步的實驗正在進行。 本項目的技術創新點為：可識別 Abeta 寡聚體多個構象性表位。 與同類技術產品或成果比較：目前國內外商品化或處于實驗室研發階段的淀粉樣Abeta 肽單克隆抗體已經有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優先識別寡聚體。某些實驗室有構象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內外開展 AD 研究常用的單克隆抗體 6E10 和 4D8 等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別 Abeta 寡聚體和構象特異的蛋白形式。 Abeta 單克隆抗體 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是國外報道的同類產品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經應 用到細胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應激和改善 AD 轉基因動物學習記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細胞株具有與國外產品相似的生物學活性，可為企業提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。