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G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)多樣性的動態(tài)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族是最大的一類膜蛋白家族受體，在視覺，嗅覺，味覺以及激素和神經(jīng)遞質(zhì)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著重要的生理功能，同時也是關(guān)鍵的藥物靶標(biāo)。近年來，隨著越來越多GPCR在失活和激活狀態(tài)下的晶體及電鏡結(jié)構(gòu)的解析，人們對于這一大類受體的激活機制有了愈發(fā)深入的了解。然而，GPCR受體的失活和激活結(jié)構(gòu)僅代表了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程起始和終止時相對穩(wěn)定的構(gòu)象狀態(tài)，受體在激活過程中發(fā)生了復(fù)雜多樣的動態(tài)構(gòu)象變化，這些變化很可能與不同配體引起的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)多樣性相關(guān)。目前，GPCR在激活過程中的動態(tài)構(gòu)象變化仍不清楚，國際上這方面的研究尚處于起步階段。液體核磁共振方法能夠在原子分辨率水平研究蛋白質(zhì)相互作用和構(gòu)象變化，提供晶體或電鏡結(jié)構(gòu)缺失的信息，是GPCR動態(tài)結(jié)構(gòu)與激活機制研究中不可缺少的重要研究手段。 M2毒蕈堿型乙酰膽堿受體（M2R）是一個典型的GPCR，在調(diào)節(jié)人體心率和許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能中發(fā)揮重要作用，是研究GPCR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)以及藥物設(shè)計的模式受體。該項研究通過在M2R中引入13CH3-ε-甲硫氨酸同位素標(biāo)記探針，檢測受體在結(jié)合一系列配體小分子時的核磁圖譜變化（圖一），分析M2R動態(tài)構(gòu)象變化與這些配體對G蛋白激活和抑制蛋白（arrestin）招募效應(yīng)差異的相關(guān)性。同時，結(jié)合分子動力學(xué)模擬實驗進(jìn)一步解釋不同配體結(jié)合導(dǎo)致受體激活時構(gòu)象和功能變化差異的分子機制。該項研究首次將M2R的配體結(jié)構(gòu)、受體構(gòu)象變化以及配體功能多樣性聯(lián)系起來，揭示了M2R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)多樣性可能的分子機制，并為針對這類重要受體的藥物研發(fā)提供了理論指導(dǎo)。

北京大學(xué) 2021-04-11

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