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1 成果簡介熒光與核素在體小動(dòng)物成像系統(tǒng)是在國家 863 計(jì)劃的支持下研制的世界首臺(tái)小動(dòng)物在體（活體）分子成像系統(tǒng)。該系統(tǒng)具有同時(shí)實(shí)現(xiàn)熒光斷層成像與正電子發(fā)射斷層成像(PET)的雙模式信息融合分子影像檢測功能，可以以 3D 方式顯示活動(dòng)物體內(nèi)任何位置的特定細(xì)胞和分子事件。在該系統(tǒng)中，發(fā)展了旋轉(zhuǎn)掃描式動(dòng)物在體全景成像檢測技術(shù)和斷層掃描三維重建技術(shù)，有效解決了伽瑪光子信息采集與熒光圖像獲取相互干擾的難題，同時(shí)提高了熒光的檢測深度；通過研發(fā)的光子漫射理論逆向算法，提高在體檢測的空間分辨率和空間定位精度，結(jié)合 PET 深層透視的優(yōu)點(diǎn)，可以 3D 方式顯示活動(dòng)物體內(nèi)任何位置的特定細(xì)胞和分子事件。目前擁有 12 項(xiàng)專利。 該平臺(tái)采用熒光和核素雙模標(biāo)記的檢測方法和技術(shù)，研究者可以在一次實(shí)驗(yàn)活動(dòng)中同時(shí)獲取熒光、 PET 及雙模融合的多種數(shù)據(jù)，并進(jìn)行分析，從而可以更好更為全面地理解疾病產(chǎn)生的機(jī)理，研究藥物的作用機(jī)制，也可以分析疾病耐藥的發(fā)生過程，以及藥效的持續(xù)時(shí)間等。研究人員能夠使用該系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)測活體動(dòng)物內(nèi)部器官、組織與細(xì)胞、基因蛋白分子等不同層面的動(dòng)態(tài)變化信息，開展在體水平的生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)科研和應(yīng)用研究工作。例如，研究腫瘤和癌細(xì)胞在體生長、分化、凋亡、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)善，藥物在細(xì)胞、組織、器官層面的輸送、擴(kuò)散、代謝與定點(diǎn)釋放，藥物作用下體內(nèi)腫瘤或癌細(xì)胞的生長、凋亡變化，以及與各種疾病相關(guān)的分子、細(xì)胞、組織的動(dòng)態(tài)變化情況。 （ 1） 腫瘤小鼠熒光圖像 （ 2）熒光與 PET 斷層圖像 上圖 熒光與 PET 雙模成像 系統(tǒng)特點(diǎn)：熒光與 PET 同時(shí)雙模成像；動(dòng)物在體 360゜全景無遮擋掃描成像；支持常規(guī)熒光或 PET 成像，也可以采集雙模數(shù)據(jù)；熒光活體成像超越常規(guī)的淺表成像，支持 FMT 及小動(dòng)物深度組織的成像。2 應(yīng)用說明應(yīng)用領(lǐng)域：藥物研發(fā)和篩選；病理機(jī)理與病毒研究；新一代分子影像藥物研發(fā)；藥物代謝過程， 基因治療效果及藥效評(píng)價(jià)。

近年來我國核電發(fā)展迅速，已有大亞灣、嶺澳、秦山、田灣、福清、陽江、寧德、方家山、紅沿河、防城港和昌江等 11 個(gè)濱海核電廠的 34 臺(tái)機(jī)組投入商運(yùn)，還有海陽、石島灣、三門、臺(tái)山等濱海核電廠的 22 臺(tái)機(jī)組在建，核電濱海式布局已經(jīng)形成。我國濱海地區(qū)泥沙構(gòu)成在世界上最復(fù)雜，泥沙運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度又大，占世界 5%的水量輸運(yùn)了 30%的泥沙，泥沙與核素的耦合關(guān)系復(fù)雜難解，影響到泥沙、核素、溫排水的準(zhǔn)確分布和核電工程的安全與環(huán)境安全。因此研究泥沙、核素、溫排水耦合輸移是確保核電工程安全和環(huán)境安全的關(guān)鍵技術(shù)，決定了核電工程立項(xiàng)和設(shè)計(jì)的可行性。該項(xiàng)目組在國家自然科學(xué)基金和核電企業(yè)的資助下，經(jīng)多年研究和實(shí)踐，取得如下創(chuàng)新成果：一是構(gòu)建了全三維水沙兩相流變密度湍流模型，解決了螺旋流輸沙等真實(shí)三維水沙計(jì)算難題；提出了工程泥沙計(jì)算的斜對(duì)角笛卡爾坐標(biāo)方法，克服了河口及海岸工程大尺度泥沙計(jì)算中復(fù)雜邊界的困難。該技術(shù)全面提升了水沙模擬的準(zhǔn)確性和可靠性，是解決核電工程取、排水口頭部、取水泵房內(nèi)部泥沙沖淤的關(guān)鍵，為核電工程的安全運(yùn)行提供了保障。二是首次提出了包含泥沙顆粒表面形貌信息的數(shù)學(xué)泥沙概念，基于數(shù)學(xué)泥沙確定了泥沙顆粒表面非均勻電荷分布規(guī)律，量化了核素與泥沙表面形貌之間微觀作用機(jī)制，建立了泥沙輸移和床面變形過程中核素遷移轉(zhuǎn)化的物理‐化學(xué)過程模式，使水‐沙‐核素‐床面之間的靜態(tài)模型變?yōu)閯?dòng)態(tài)模型，該技術(shù)大幅提升了核素在海域分布和積累模擬結(jié)果極值包絡(luò)范圍的合理性，給出了保護(hù)環(huán)境敏感區(qū)域和生態(tài)紅線的設(shè)定方法。為核電工程環(huán)境安全設(shè)定閾值和條件提供了保障。三是提出了采用比尺模型分析物理模型試驗(yàn)比尺和變態(tài)率的研究方法，使物理模型試驗(yàn)比尺和變態(tài)率的取值更加合理且具有可操作性；揭示出模型試驗(yàn)中水動(dòng)力垂向和橫向速度誤差遠(yuǎn)大于縱向速度誤差的規(guī)律；提出基于不同海域岸線、地形、潮動(dòng)力特性及環(huán)境保護(hù)目標(biāo)要求等綜合因素的遠(yuǎn)排差位式、交錯(cuò)分列式和混合式等核電工程取排水工程布置原則，保證了核電工程的取排水安全和環(huán)境安全，且大幅度降低了工程投資及運(yùn)行成本。

常規(guī)治療腫瘤的方式有手術(shù)切除、化學(xué)治療、放射治療及生物治療等，然而這幾種療法并非對(duì)所有腫瘤都適宜。手術(shù)治療在這些腫瘤中明顯受到限制。對(duì)大多數(shù)中晚期惡性腫瘤患者急待尋求新的有效的非手術(shù)治療手段。常規(guī)放射性治療由于輻射面積較大、放射性射線劑量大和貫穿人體，對(duì)人體的正常組織結(jié)構(gòu)損傷很大。核素微球和核素粒子是代表腫瘤治療和介入放射治療領(lǐng)域的新一代的藥物。與常規(guī)外照射治療相比，目前核素微球和核素粒子治療惡性腫瘤是最先進(jìn)也是最常用放射治療方法之一。 1)核素微球 近年來正在研究的核素微球包括釔-90玻璃(樹膠)微球、錸-188玻璃微球、磷-32玻璃微球和鈥-160玻璃微球。其中釔-90微球正被醫(yī)學(xué)界迅速接受并成為肝臟原發(fā)和繼發(fā)惡性腫瘤的重要治療手段。1999年該藥物已被美國和加拿大正式批準(zhǔn),成為該腫瘤的治療方式。碘-125粒子是一種核素粒子，它是在CT和超聲引導(dǎo)下植入，將發(fā)出低能量γ射線的碘125粒子直接植入腫瘤組織內(nèi)，對(duì)腫瘤組織進(jìn)行持續(xù)性的、最大程度的毀滅性殺傷。 2)核素粒子 碘-125粒子優(yōu)勢明顯：內(nèi)照射射線劑量小，作用時(shí)間更長，治療定位更準(zhǔn)確，對(duì)腫瘤局部作用均勻，輻射半徑小，對(duì)周圍正常組織損傷極小，是一種非常好的局部治療措施。和化療配合，治療腫瘤的效果更加明顯。 該技術(shù)對(duì)腫瘤的局部治療可以達(dá)到或接近手術(shù)和其他毀損病灶療法的效果。對(duì)于某些經(jīng)手術(shù)后，出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者局部轉(zhuǎn)移的腫瘤，碘-125粒子植入具有明顯優(yōu)勢。此外，如作為常規(guī)放射治療的補(bǔ)充和協(xié)同治療的手段，會(huì)取得更好的治療效果。 碘-125粒子植入并非只是治療腫瘤的輔助方式，而是治療腫瘤的主要手段，而且對(duì)某些腫瘤可以作為優(yōu)先選擇的治療方法。 對(duì)于一些對(duì)常規(guī)放、化療不敏感的腫瘤，碘-125粒子植入是一項(xiàng)重要的治療措施。如前列腺癌，過去常用手術(shù)切除、放療和化療綜合治療，其效果并不理想。而直接植入碘125粒子抑制腫瘤生長，避免了手術(shù)，能達(dá)到與常規(guī)治療一樣或更好的效果，并且保留了它的生理功能。另外，對(duì)于不愿行根治性手術(shù)以及一些無法手術(shù)的子宮頸癌、鼻咽癌患者，碘-125粒子的效果也非常明顯。 此外，對(duì)于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，選用碘-125粒子植入治療，可達(dá)到有效控制轉(zhuǎn)移灶生長、保持器官功能、減輕疼痛的目的；由于身體狀況、腫瘤位置等因素影響，無法用手術(shù)切除的腫瘤，也可選用植入碘-125粒子治療。 3）利卡汀 利卡汀為水針劑，主要成分是碘125標(biāo)記的美昔單抗。依靠美昔單抗與肝癌細(xì)胞表面表達(dá)的CD147抗原結(jié)合，再由碘125發(fā)揮局部放療作用。該藥I、II、III期臨床試驗(yàn)均在華西醫(yī)院完成。證實(shí)能夠延長肝癌患者生存率。 2、項(xiàng)目技術(shù)背景 由于多數(shù)用于治療的核素對(duì)人體的骨髓等多種組織具有嚴(yán)重的毒、副作用，目前世界上近距離放射治療均采用金屬或玻璃為載體以盡量減少釋放帶來的全身副作用。但金屬和玻璃等,具有體內(nèi)難以降解、技術(shù)操作復(fù)雜、分布性差、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)。本研究將采用可降解的蛋白質(zhì)明膠微球作為碘核素的載體。明膠是膠原蛋白部分水解的產(chǎn)物，具有生物相容性好、可以生物降解、可和多種核素和藥物穩(wěn)定結(jié)合等優(yōu)點(diǎn)。 碘131和碘-125是多年臨床治療惡性腫瘤的常用核素，其治療效果穩(wěn)定。碘核素的最大優(yōu)越性是毒副作用較輕，碘在體內(nèi)主要被甲狀腺組織吸收，其他組織絕少停留。不同粒徑的碘-125蛋白核素微球通過血管介入和局部植入可在腫瘤局部進(jìn)行近距離放射治療。例如：直徑50-70μm的微球經(jīng)介入途徑給藥后主要停留在小動(dòng)脈和腫瘤血管中。可用作放射栓塞劑和化療栓塞劑，治療血管豐富的實(shí)體腫瘤，如肝癌、腎癌、子宮腫瘤等；直徑10-20μm的微球可通過瘤體注射的方法較均勻地分布在腫瘤組織間。可以對(duì)各種實(shí)體瘤進(jìn)行瘤體植入近距離放療和局部化療，可用于乳腺癌，甲狀腺癌,胰腺癌，胃腸實(shí)體瘤等。 項(xiàng)目組長曾于1990年作為副組長在國家自然科學(xué)基金的資助下完成結(jié)合碘131和化療藥物的明膠微球肝動(dòng)脈注射治療晚期肝癌的基礎(chǔ)和臨床研究。此次研究將在以前的工作基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)外的最新發(fā)展趨勢，改進(jìn)并研制新的核素蛋白質(zhì)微球。該項(xiàng)目作為上述課題的延續(xù)，目的是繼續(xù)完善該藥品的臨床前研究，繼以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。