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鑒于COVID-19是一種新的傳染病，科學(xué)家仍然對此知之甚少。目前，COVID-19缺乏有效的治療藥物。迄今為止，尚未完成和報告任何臨床干預(yù)試驗。由于治療和預(yù)防疾病的緊急情況，有必要研究和開發(fā)有效的COVID-19干預(yù)方法以促進疾病控制。自COVID-19爆發(fā)以來，中國許多研究人員立即開展了臨床研究計劃，旨在解決COVID-19的治療，預(yù)防和診斷問題。但是，到目前為止，仍然缺乏系統(tǒng)的報告來分析注冊臨床試驗的特征和存在的問題。因此，該研究對COVID-19的臨床試驗進行了首次系統(tǒng)評述，以便為控制COVID-19提供證據(jù)。  各地區(qū)注冊臨床試驗的發(fā)起人地址 該研究檢索了中國臨床注冊中心和ClinicalTrials.gov的數(shù)據(jù)庫，收集已注冊的COVID-19臨床試驗。檢索起始日期為2020年2月9日。總共獲得了75項COVID-19注冊的臨床試驗（63項干預(yù)性研究和12項觀察性研究）。97.3％的臨床試驗是由中國組織發(fā)起的。只有11個試驗開始招募患者，所有注冊的臨床試驗尚未完成。大多數(shù)試驗是早期的臨床探索性試驗或處于試驗前階段（只有2項Remdesivir處于Ⅲ期試驗），并且招募的樣本量很小。主要干預(yù)手段包括中藥治療，西藥治療和中西醫(yī)結(jié)合治療。受試者主要是非嚴重的成年患者（≥18歲），主要結(jié)果是臨床觀察和檢查。大多數(shù)試驗的持續(xù)時間超過5個月，干預(yù)研究的中位數(shù)為180 天，觀察期的中位數(shù)為334 天。總體而言，干預(yù)注冊試驗和觀察試驗的方法學(xué)質(zhì)量均很低。總而言之，正在或?qū)⒃谥袊M行使用中藥和西藥進行的COVID-19的無序和深入的臨床試驗。但是，由于質(zhì)量差，樣本量小且完成時間長，將在未來相當長的一段時間內(nèi)無法獲得有關(guān)COVID-19治療的可靠，高質(zhì)量的臨床證據(jù)。在中國進行COVID-19的臨床試驗時，值得提倡和建議提高研究設(shè)計的質(zhì)量，對有前景的藥物進行優(yōu)先安排以及使用不同的設(shè)計和統(tǒng)計方法。

南方科技大學(xué)與深圳國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院（深圳市第三人民醫(yī)院）等聯(lián)合，從臨床新冠肺炎病例獲取生物樣本，首次使用冷凍電子顯微鏡觀察到了新冠病毒經(jīng)滅活后的真實形貌，為新冠病毒的識別、鑒定和臨床相關(guān)研究提供重要的超微影像基礎(chǔ)。該成果于當?shù)貢r間2020年3月5日發(fā)布在生物領(lǐng)域最大的預(yù)印本發(fā)行服務(wù)BioRxiv上。自從2019年底新冠肺炎疫情爆發(fā)以來，南方科技大學(xué)冷凍電鏡中心與深圳國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院（深圳市第三人民醫(yī)院）等成立聯(lián)合研究團隊，啟動對新冠病毒感染肺炎以及新冠病毒分離、培養(yǎng)、鑒定及結(jié)構(gòu)解析等系統(tǒng)性研究分析。聯(lián)合研究團隊依托南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院（深圳市第三人民醫(yī)院）生物安全III級實驗室條件，在2020年1月27日從1名新冠肺炎患者肺泡灌洗液中分離出病毒株，并迅速完成基因組測序和鑒定，及時向全球流感信息共享平臺（GISAID注冊編號：EPI_ISL_406594）注冊共享信息，把其命名為“BetaCoV/Shenzhen/SZTH-003/2020”的新冠毒株。隨后進一步完善了實驗室病毒擴增、純化及滅活技術(shù)，并綜合應(yīng)用間接免疫熒光法（IFA）、酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）、和基因組序列與譜系分析多種方案核實和確認滅活的新冠病毒。隨后南方科技大學(xué)冷凍電子顯微鏡中心專家，利用冷凍電子顯微鏡分析技術(shù)，不僅首次觀察到了真實的新冠病毒經(jīng)滅活后的形貌，并且捕捉到了該病毒侵染宿主細胞中的一個重要中間狀態(tài)。此時病毒正處于識別和附著宿主細胞后，準備與細胞發(fā)生融合的時期。經(jīng)國內(nèi)外文獻檢索，這是新冠肺炎疫情爆發(fā)以來，科研工作者首次在冷凍電子顯微鏡下觀察到新冠病毒全病毒的真實形貌。冷凍電子顯微鏡避免了常溫電子顯微鏡對生物樣品的脫水、染色等破壞作用，最大限度地保持了生物樣品生理狀態(tài)下的真實形貌。聯(lián)合研究團隊現(xiàn)正在進一步揭示新冠病毒超微結(jié)構(gòu)、病毒侵染人類宿主細胞的特性、與新冠肺炎臨床預(yù)后關(guān)系。在深圳市的大力支持下，聯(lián)合研究團隊正在打造高等級生物安全臨床冷凍電子顯微鏡研究平臺，全力推進新冠病毒以及其他致命性病毒的超微結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，為傳染病病原鑒定、公共衛(wèi)生突發(fā)事件防控和潛在的抗體、疫苗和新藥研發(fā)提供堅實的科學(xué)基礎(chǔ)。

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染對孕婦造成的后果尚不確定，至今沒有證據(jù)表明會對母親和嬰兒產(chǎn)生嚴重的后果。但是，嚴重急性呼吸綜合征（SARS）冠狀病毒和中東呼吸綜合征（MERS）冠狀病毒可能導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局。近期寨卡病毒的防治經(jīng)驗也表明，當新的病原體出現(xiàn)時，醫(yī)療界應(yīng)做好最壞的準備。因此，迫切需要對面臨SARS-CoV-2感染風(fēng)險的孕婦提出臨床管理規(guī)范。來自瑞士、中國、美國和法國的專家聯(lián)合制定的診療規(guī)范可協(xié)助一線醫(yī)務(wù)人員進行臨床管理，本規(guī)范于2020年3月3日在線發(fā)表于國際傳染病學(xué)頂尖期刊《柳葉刀·傳染病》。            引起嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的冠狀病毒可導(dǎo)致嚴重的不良妊娠結(jié)局，例如流產(chǎn)，早產(chǎn)，子宮內(nèi)生長受限和產(chǎn)婦死亡。病毒的垂直傳播尚未在2019年新型冠狀病毒病（COVID-19）中發(fā)現(xiàn)，但懷疑其中1例是圍產(chǎn)期傳播。妊娠期間感染SARS-CoV-2的后果尚不確定，到目前為止，尚無證據(jù)表明母嬰嚴重結(jié)局。然而，應(yīng)該考慮這種可能性。寨卡病毒的最新經(jīng)驗表明，當出現(xiàn)新病原體時，醫(yī)療界應(yīng)為最壞的情況做好準備。因此，對有SARSCoV-2風(fēng)險的孕婦的管理建議迫切需要感染。為此，該蘭州大學(xué)文章提出了針對醫(yī)療服務(wù)提供者的詳細管理方法。      在準則中，我們建議在過去14天內(nèi)曾在受SARS-CoV-2感染的國家中旅行過或與確診SARS-CoV-2感染的患者密切接觸的任何孕婦均應(yīng)接受 SARS-CoV-2核酸擴增試驗，即使無癥狀。實驗室確認無癥狀的SARS-CoV-2感染孕婦應(yīng)在家中自我監(jiān)測COVID-19的臨床特征至少14天。 由于宮內(nèi)生長受限的潛在風(fēng)險，應(yīng)每兩個月用胎兒生長超聲檢查和多普勒評估對這些患者。患有COVID-19肺炎的孕婦應(yīng)由三級護理中心的多學(xué)科團隊進行管理。當符合敗血癥相關(guān)的器官衰竭評估標準時，應(yīng)將患者轉(zhuǎn)移到重癥監(jiān)護病房。對于已確診感染的孕婦，分娩時機的選擇應(yīng)根據(jù)妊娠周以及母體，胎兒和分娩條件而定。 只要有可能，應(yīng)主張通過引產(chǎn)進行陰道分娩，以避免患者不必要的手術(shù)并發(fā)癥。敗血性休克，急性器官衰竭或胎兒窘迫應(yīng)促使緊急剖宮產(chǎn)。應(yīng)對SARS-CoV-2陽性的母親的新生兒隔離至少14天，或者直到病毒清除為止，在此期間，不建議直接母乳喂養(yǎng)。這些建議應(yīng)適應(yīng)當?shù)氐男l(wèi)生保健機構(gòu)，以及SARS-CoV-2和COVID-19的任何進一步更新。

該研究首次鑒定到定位于線粒體的dsRNA受體ZNFX1，發(fā)現(xiàn)其通過與線粒體上的接頭分子MAVS相互作用，在病毒感染的早期誘導(dǎo)I型干擾素（type I IFN）等ISGs的產(chǎn)生，從而正調(diào)控RIG-I介導(dǎo)的抗病毒免疫應(yīng)答。該研究不僅為抗病毒免疫復(fù)雜性的理解提供了新的見解，也為病毒感染性疾病的診斷和治療提供全新的分子靶點。另外，由于ZNFX1屬于RNA解旋酶SF1家族的分子，該研究有望開啟對SF1家族分子天然免疫功能的全面探索。? 在此基礎(chǔ)上，課題組進一步對IVT-SAPAS的測序數(shù)據(jù)進行深度挖掘，并利用siRNA篩選了數(shù)十個在病毒感染后發(fā)生表達量顯著變化的基因，發(fā)現(xiàn)RNA解旋酶SF1家族成員ZNFX1具有顯著抑制RNA病毒復(fù)制的功能。進一步功能分析表明，ZNFX1是一個干擾素誘導(dǎo)基因（interferon stimulated gene, ISG），定位于線粒體外膜上。病毒感染后，ZNFX1通過ARM和P-loop結(jié)構(gòu)域結(jié)合病毒的dsRNA，并與定于線粒體的接頭分子MAVS相互作用，激活I(lǐng)型干擾素信號通路，發(fā)揮抑制RNA病毒復(fù)制的功能。由于在靜息狀態(tài)下，ZNFX1具有較高本底蛋白表達，提示ZNFX1在RNA病毒感染早期階段，即可通過誘導(dǎo)IFNs和ISGs表達形成對RLRs信號通路的正反饋調(diào)節(jié)。       值得一提的是，徐安龍教授課題組本年度還通過文昌魚免疫學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了另一個進化上高度保守的dsRNA識別受體DDX23。通過回溯到哺乳動物中開展比較免疫學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)DDX23主要定位于細胞核內(nèi)。在病毒感染早期，DDX23可從細胞核轉(zhuǎn)位到細胞質(zhì)，通過識別病毒來源的dsRNA并激活type I IFN等ISGs的表達，正反饋調(diào)節(jié)RIG-I介導(dǎo)的抗病毒信號通路。

2020年2月7日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院朱光發(fā)及解放軍總醫(yī)院解立新共同在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊JAMA 在線發(fā)表題為“Epidemiologic and Clinical Characteristics of Novel Coronavirus Infections Involving 13 Patients Outside Wuhan, China”的研究，該研究報告了北京醫(yī)院收治的13例確診為2019-nCoV感染的患者的早期臨床特征。 在該研究中，患者的中位年齡為34歲。2019年nCoV流行后（平均住院時間為2.5天），有12名患者到了武漢，一名患者與武漢沒有任何已知的接觸。十二名患者報告住院前發(fā)燒（平均1.6天）。癥狀包括咳嗽（46.3％），上呼吸道充血（61.5％），肌痛（23.1％）和頭痛（23.1％）。4名患者進行了胸部X光片檢查，而9名進行了計算機斷層掃描。在6例患者中，在右肺或雙肺中均觀察到毛玻璃樣混濁。截至2020年2月4日，所有患者均康復(fù)，但仍有12名患者在醫(yī)院被隔離。 該病例系列提供了有關(guān)武漢以外地區(qū)疾病流行病學(xué)的信息。大多數(shù)患者來訪或與武漢人密切接觸，但有1名患者沒有，表明北京可能存在主動病毒傳播。為防止病毒大規(guī)模傳播到中國其他城市，將需要進行嚴密監(jiān)視。這些數(shù)據(jù)有助于了解2019-nCoV的早期臨床表現(xiàn)。

中央指導(dǎo)組專家組成員、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院院長劉清泉團隊與中央指導(dǎo)組專家組成員、中國工程院院士張伯禮團隊合作完成的《中醫(yī)藥防治新型冠狀病毒感染的肺炎各地診療方案綜合分析》（以下簡稱《診療方案綜合分析》），該研究在線發(fā)表于《中醫(yī)雜志》。作為科技部“新型冠狀病毒感染的肺炎疫情科技應(yīng)對”應(yīng)急攻關(guān)項目，該項研究全面收集并整理相關(guān)信息, 匯總分析我國衛(wèi)生管理部門發(fā)布的系列《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(簡稱“國家《方案》”)及各地區(qū)《方案》，對新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)證候分型、分期以及方藥特點進行梳理，總結(jié)規(guī)律，以期為中醫(yī)藥防治此次疫情以及快速應(yīng)對同類疫情。 研究團隊對治療性方案進行了比較分析：國家《方案》將新型肺炎按照病程進展，將治療期分為寒濕郁肺、疫毒閉肺、內(nèi)閉外脫、肺脾氣虛四型。21個涉及治療的地方《方案》中，對該疾病的分期分型基本遵循了病情由輕到重，邪氣由表及里的規(guī)律。將新型肺炎分為醫(yī)學(xué)觀察期、治療期的有山西、河北、寧夏、上海、內(nèi)蒙古；按照病情輕重分型的有浙江、陜西、天津、北京、福建、重慶；21個地區(qū) 《方案》分型均涉及了中醫(yī)證候。  《診療方案綜合分析》通過梳理分析24個地區(qū)《方案》，認為各地中醫(yī)在新型肺炎的證候分型和傳變規(guī)律上認識是一致的，均在國家《方案》基礎(chǔ)上，結(jié)合了本地區(qū)氣候、人群特點從不同角度完善了證候分型，提出了具體化的防治措施，為我國戰(zhàn)勝此次重大疫情給出了科學(xué)權(quán)威的中醫(yī)方案。 該項研究還對方藥推薦情況進行了梳理：治療性地方 《方案》中僅列出藥物組成，而未列出方劑名稱的有26處，觀其藥物組成，多為數(shù)個經(jīng)方合用加減化裁而成，具有明確名稱的中藥方劑共40種，中成藥32種。按照應(yīng)用頻次排序，中藥方劑中麻杏石甘湯頻次最高為15次；其次為宣白承氣湯和升降散；中成藥中，安宮牛黃丸頻次最高為15次，其次為血必凈注射劑和連花清瘟膠囊（顆粒）。 通過分析，研究團隊建議：１.隨著病例的增多，應(yīng)主動開展臨床證候?qū)W調(diào)查，掌握臨床第一手資料，根據(jù)病患臨床表現(xiàn)，經(jīng)過專家認真分析，進一步總結(jié)疫情病癥特點，證候演變規(guī)律，從而完善全國防治 《方案》；２. 希望各地在全國《方案》 基礎(chǔ)上，結(jié)合具體情況，因時、因地制宜，繼續(xù)調(diào)整、優(yōu)化本地區(qū)中醫(yī)藥防治 《方案》；３.在臨床實踐中注重總結(jié)治療經(jīng)驗，觀察病情轉(zhuǎn)變規(guī)律，總結(jié)有效方藥，不斷完善方案，并將經(jīng)驗轉(zhuǎn)化為臨床評價證據(jù)；４.此次疾病恢復(fù)期，雖然兩次病毒核酸檢測陰性符合出院標準，但患者還有乏力、干咳、憋悶等癥狀，肺部影像仍有散發(fā)陰影，此時中醫(yī)辨證多為氣陰兩虛、痰瘀阻絡(luò)，可以采用益氣養(yǎng)陰、通絡(luò)散結(jié)法治之；５.建議在 《方案》制定及實踐應(yīng)用中，注重防治結(jié)合，充分發(fā)揮中醫(yī) “治未病思想”。在不同階段采取有效措施，未病先防，已病防變，愈后康復(fù)，全程發(fā)揮中醫(yī)藥作用。

四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室研發(fā)的新冠病毒重組蛋白疫苗已開展動物實驗，該實驗室發(fā)揮自身的技術(shù)優(yōu)勢，聯(lián)合浙江特瑞斯藥業(yè)、成都國家GLP中心、四川省人民醫(yī)院以及國藥成都生物制品研究所等單位進行協(xié)同攻關(guān)。 該疫苗的研發(fā)得到了四川省、教育部與科技部以及成都市等方面的高度重視與大力支持。研究團隊力爭在3-4個月內(nèi)，通過小鼠、兔與猴等動物實驗與一系列的研究，證明該疫苗的有效性與安全性，向國家進一步申報人體臨床試驗。 新冠病毒重組疫苗動物實驗研究

9新發(fā)現(xiàn)的小型基因編輯工具SauriCas9兼具活性和編輯范圍優(yōu)勢）

01. 成果簡介 熒光原位雜交（Fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）是一種以熒光標記取代同位素標記而形成的新的原位雜交方法。其通過雜交探針序列及其熒光，能提供標記位點在細胞核內(nèi)的空間位置信息，與基于染色質(zhì)構(gòu)象捕獲（Chromatin Conformation Capture，3C）等各種生物技術(shù)（如4C，5C，HiC，ChIA-PET等）互補，成為研究染色質(zhì)結(jié)構(gòu)不可或缺的重要技術(shù)之一。 傳統(tǒng)的熒光原位雜交技術(shù)一般以含有目標物種來源的一段完整基因組片段作為模板，通過生物酶的作用進行片段化，之后進行熒光標記做出雜交探針，再固定細胞中，通過堿基互補配對原理對特定的基因組片段進行熒光標記并成像，獲得具體的核內(nèi)空間信息。但是，傳統(tǒng)的原位雜交技術(shù)受限于模板本身的特性，具有準備時間長、所需模板量大、基因分辨率低、克隆中含有重復(fù)片段、需要加入物種特異的Cot-1DNA等缺點。尤其是其分辨率低的特點（分辨率在百kb的數(shù)量級），讓它在應(yīng)用中受到了很大的限制。 本項成果提供了一種新的針對目標核酸靶標探針的制備方法（見圖1），該方法比傳統(tǒng)的FISH技術(shù)的分辨率提高了1-2個數(shù)量級（見圖2），可應(yīng)用于傳統(tǒng)熒光原位雜交因分辨率不夠而不能探測、或者被錯誤探測的地方。該成果的具體步驟（見圖1）包括：（1）獲取感興趣的靶DNA序列；（2）使用轉(zhuǎn)座酶將靶DNA序列進行片段化的同時，在片段化的DNA序列兩端加上接頭序列；和（3）利用所述接頭序列，獲取所述片段化的DNA序列，以產(chǎn)生探針。本項成果的技術(shù)優(yōu)勢在于：快速高效、模板需求量低、基因組分辨率高、且不需要Cot-1DNA。 圖1 探針制備方法的具體步驟。 02.應(yīng)用前景 本項成果是一種快速高效、模板需求量低、基因組分辨率高、且不需要Cot-1DNA的熒光原位雜交方法，可作為現(xiàn)有的傳統(tǒng)熒光原位雜交技術(shù)的可選替代方案。尤其是該方法的分辨率高，比傳統(tǒng)的FISH技術(shù)的分辨率高1-2個數(shù)量級（見圖2），因此可應(yīng)用于傳統(tǒng)熒光原位雜交因分辨率不夠而不能探測、或者被錯誤探測的很多地方。 例如，在基因組的三維結(jié)構(gòu)中，TAD（拓撲結(jié)構(gòu)域）是結(jié)構(gòu)和功能的基本單元。TAD內(nèi)部和TAD之間的增強子和啟動子發(fā)生的錯誤的相互作用，是一些癌癥發(fā)生的根本原因。而傳統(tǒng)的FISH技術(shù)因為分辨率的限制，探測不到這些錯誤的相互作用。因此本項成果在臨床有著廣泛的應(yīng)用，可以用于癌癥及一些其它疾病的極早期檢測。 圖2  相比于傳統(tǒng)的BAC FISH（圖上方綠條，長度為152kb），僅用1.170 kb（紅條）長的TN5探針，就可以得到要標記的基因組位點的圖像。 圖中細胞核（藍色）中，紅色和綠色的點相互重疊，說明Tn5 FISH可以用傳統(tǒng)的BAC FISH進行驗證。黃色箭頭表示用Tn5 FISH（紅色通道，左上角插入圖）或BAC- FISH（綠色通道，左下角插入圖）進行成像。圖中比例尺為5μm。03. 知識產(chǎn)權(quán) 本項成果已申請1項國內(nèi)發(fā)明專利，目前正在申請國際專利。04. 團隊介紹 本項目團隊負責人為清華大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，國家首批千人。團隊的主要研究方向涉及：生物信息學(xué)和基因組三維結(jié)構(gòu)新方法的開發(fā)，利用細胞超分辨率成像、分子成像和生物信息學(xué)的方法進行基因組三維結(jié)構(gòu)和系統(tǒng)生物學(xué)的研究選。團隊負責人曾多次主持或參與美國NIH的R01科研項目、中國國家自然科學(xué)基金及科技部的科研項目，已發(fā)表高水平學(xué)術(shù)論文200余篇。05. 合作方式 專利許可、合作開發(fā)。06. 聯(lián)系方式 郵箱：[email protected]

定量系統(tǒng)生物學(xué)是描述生命體的細胞、組織、器官以及整體水平上結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子（包括基因、蛋白質(zhì)、小分子代謝物等），以及分子在生命體的內(nèi)部之間、與外界環(huán)境之間的相互作用，通過精準的分析測量技術(shù)、結(jié)合計算生物學(xué)來定性、定量構(gòu)建生命的數(shù)字化模型，預(yù)測生理狀態(tài)或者疾病的功能、表型和轉(zhuǎn)化的前沿科學(xué)。生命體的運作是在基因調(diào)控下，由許許多多的生化反應(yīng)形成