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成果簡介： 水溶性差是新化合物以及仿制藥制劑研發(fā)過程中遇到的主要問題。本人帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在難溶性藥物的研究領(lǐng)域深耕多年，積累了豐富的制劑開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，發(fā)表了多篇國內(nèi)外論文，并擁有多項(xiàng)授權(quán)發(fā)明專利，在難溶性藥物創(chuàng)新制劑研發(fā)領(lǐng)域處于國內(nèi)先進(jìn)水平。本團(tuán)隊(duì)對(duì)共研磨、增溶、超微粉碎、納米結(jié)晶等增溶技術(shù)組合運(yùn)用，成功構(gòu)建了多個(gè)特色鮮明的難溶性藥物創(chuàng)新制劑平臺(tái)：1.以枸櫞酸莫

本項(xiàng)目擬通過建立復(fù)合納濾膜多層結(jié)構(gòu)的協(xié)同設(shè)計(jì)方法，豐富復(fù)合納濾膜制備的理論基礎(chǔ)，提升納濾膜的分離性能，形成一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高性能納濾膜制備技術(shù)，并實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，促進(jìn)納濾膜分離技術(shù)的廣泛應(yīng)用。

采用“電子”作為反應(yīng)試劑，以金屬[M = In, Sn, Al, Ta, Nb, Zn, Ti, Ni,等]為陽極，控制一定的陽極電極電位，分別在?－二酮（如乙酰丙酮，Hacac），醇(ROH)，或其混合溶液中電化學(xué)溶解金屬，或按照一定順序電化學(xué)溶解兩種金屬得到相應(yīng)的單金屬或者多金屬有機(jī)物。具體反應(yīng)為：M（金屬）＋ HL ＋電能 → ML （L＝OR，?－二酮如：Hacac）。本工藝為高純度金屬有機(jī)物（MO-CVD源）開發(fā)出一種全新“綠色化學(xué)”途徑，具有如下優(yōu)勢(shì)：（1） 原材料金屬可通過電解精煉達(dá)到很高純度(>99.99%)，從源頭保證MO-CVD源的純度要求，該技術(shù)采用陽極電極電位控制特定金屬溶解，從而進(jìn)一步控制雜質(zhì)離子。同時(shí)該技術(shù)合成的MO-CVD源可以采用常規(guī)方法進(jìn)一步提純，根據(jù)需要雜質(zhì)離子可以控制在10-9 量級(jí)以下。如采用該法制備的納米TiO2（粒徑分布窄，～5 nm左右）雜質(zhì)分析：Pb：0.6 ppm，As：0.5 ppm，Hg：0.09 ppm，F(xiàn)e：0.21 ppm。（2） 該工藝克服了傳統(tǒng)化學(xué)方法合成MO-CVD源的缺點(diǎn)。以鈦醇鹽為例，化學(xué)法采用TiCl4 ＋ROH → Ti(OR)4,該反應(yīng)由ROH逐漸取代Cl生成Ti(OR)xCly，采用氨吸收HCl形成沉淀使反應(yīng)向右進(jìn)行，無法得到不含Cl的Ti(OR)4，很難滿足特殊電子工業(yè)對(duì)Cl雜質(zhì)要求很高的工藝要求。本技術(shù)從工藝路徑上保證了產(chǎn)品純度：Ti（金屬） ＋ ROH ＋電能 → Ti(OR)4，該過程未引入任何Cl雜質(zhì)，可以做到絕對(duì)無Cl的MO-CVD源。 （3）該技術(shù)具有通用性。MO-CVD源屬于高附加值產(chǎn)品，市場變化快，本工藝采用的設(shè)備可以隨時(shí)通過更換不同金屬或者有機(jī)配體（含有活性氫配體），根據(jù)市場需要隨時(shí)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的轉(zhuǎn)換，在追求高利潤的同時(shí)規(guī)避市場風(fēng)險(xiǎn)，具有投資價(jià)值。工藝路線：具體合成：1. 金屬醇鹽：如鈦醇鹽、鉭醇鹽、鈮醇鹽、銦醇鹽、錫醇鹽，銅醇鹽、鎳醇鹽等，及其穩(wěn)定的金屬醇鹽?－二酮配合物。2. ?－二酮金屬鹽化合物：如乙酰丙酮金屬鹽，乙酰丙酮鋅Zn(acac)2、乙酰丙酮鐵、乙酰丙酮銦In(acac)3、乙酰丙酮銅、乙酰丙酮鉭、乙酰丙酮鈮、乙酰丙酮錫等。3. 二元金屬醇鹽?－二酮配合物：如PbTi(OR)x（acac）y，AlTi(OR)xLy，NaTa(OR)xLy，LiTa(OR)xLy等。 應(yīng)用范圍：高純金屬有機(jī)物可以作為MO-CVD源，制備超高純度納米金屬氧化物。同時(shí)這些金屬有機(jī)物可以有以下用途：添加劑，熱穩(wěn)定劑，催化劑，具體可用作樹脂交聯(lián)劑，樹脂硬化促進(jìn)劑，樹脂、塑料、橡膠添加劑，鐵電、壓電等氧化物薄膜、超導(dǎo)薄膜、熱反射玻璃薄膜、透明導(dǎo)電薄膜等功能薄膜材料等。

 傳統(tǒng)的植物組織培養(yǎng)的方法是以瓊脂為支持物的半固體或固體培養(yǎng)。固體、半固體培養(yǎng)是一個(gè)勞動(dòng)密集型技術(shù)，需要大量的手工勞動(dòng)，導(dǎo)致生產(chǎn)成本居高不下。液體培養(yǎng)易于操控，適合大規(guī)模的組培生產(chǎn)，但是由于組培苗長期的浸泡在液體中，無法進(jìn)行有效的氣體交換，組培苗玻璃化情況嚴(yán)重、抗逆性較差，栽培死亡率高，也增加了生產(chǎn)成本。隨著植物組織培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)日益興盛，傳統(tǒng)的固體、半固體培養(yǎng)及液體培養(yǎng)模式已經(jīng)滿足不了產(chǎn)業(yè)的需求。新型生物反應(yīng)器采用間歇浸沒培養(yǎng)模式和自動(dòng)化控制技術(shù)，并以半夏等藥用植物為材料進(jìn)行試驗(yàn)，優(yōu)化該裝置的浸沒頻率等參數(shù)，實(shí)現(xiàn)了高通量植物種苗的工廠化擴(kuò)繁。與傳統(tǒng)的培養(yǎng)模式作比較，無論在培養(yǎng)周期、種苗質(zhì)量上均較優(yōu)。由于通量大，在育種上的應(yīng)用節(jié)省了時(shí)間和人力、物力，效率大大提高，達(dá)到產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用水平。項(xiàng)目技術(shù)優(yōu)勢(shì)間歇浸沒培養(yǎng)系統(tǒng)結(jié)合了固體培養(yǎng)（最大化氣體交換）和液體培養(yǎng)（營養(yǎng)充分的吸收）的優(yōu)點(diǎn)，在很多種植物幼苗和體細(xì)胞胚體的培養(yǎng)中占有一定的優(yōu)勢(shì)，植物的長勢(shì)情況和增殖率比傳統(tǒng)的固體培養(yǎng)、半固體培養(yǎng)和液體培養(yǎng)都要好，所獲得的幼苗和體細(xì)胞胚體質(zhì)量高，更能很好的適應(yīng)環(huán)境，移栽成活率較高。間歇浸沒培養(yǎng)模式采用程序控制，自動(dòng)化程度高，大大的減少了勞動(dòng)力的消耗，生產(chǎn)成本和傳統(tǒng)的模式相比大幅度的降低，在商業(yè)化生產(chǎn)上占有很大的優(yōu)勢(shì)。①.減少甚至避免玻璃化 實(shí)驗(yàn)證明，增加通風(fēng)和植物材料間歇的接觸液體培養(yǎng)基是降低玻璃化的有效方法，而間歇浸沒培養(yǎng)系統(tǒng)正好具備這兩個(gè)特征。②.組培苗環(huán)境適應(yīng)性強(qiáng) 利用傳統(tǒng)的培養(yǎng)方式獲得的組培苗，對(duì)環(huán)境適應(yīng)能力較弱，在煉苗階段由于環(huán)境變化較大，一般成活率較低。但間歇浸沒系統(tǒng)獲得的植物由于在培養(yǎng)時(shí)就進(jìn)行了外界空氣的鍛煉，因此，絕大多數(shù)能夠成功的適應(yīng)環(huán)境，煉苗成活率較高。

“新型聚苯乙烯保溫材料的關(guān)鍵技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用”主要涉及一種新型的聚苯乙烯防火保溫材料。這種新型防火保溫材料內(nèi)部為獨(dú)立的密閉式氣泡結(jié)構(gòu)，具有穩(wěn)定的化學(xué)和物理結(jié)構(gòu)，比普通EPS泡沫板具有更好的隔熱和保溫性能，導(dǎo)熱系數(shù)在（0.028-0.032）W/（m.k），保溫持久穩(wěn)定，其抗壓、抗沖擊、防潮和不透氣、耐腐蝕、抗老化等性能也表現(xiàn)非常優(yōu)異，且無毒無害，是最佳的環(huán)保型防火保溫材料之一，可廣泛應(yīng)用于建筑外墻和地面、機(jī)場跑道、高鐵路基、冷庫、河道防滲等領(lǐng)域，市場前景廣闊。  

黃酒釀造過程中，酵母作為關(guān)鍵微生物，是發(fā)酵重要的動(dòng)力源，酵母發(fā)酵性能的優(yōu)劣，代謝產(chǎn)物的差異直接影響到黃酒的風(fēng)味、口感和出酒率。本項(xiàng)目篩選分析研究傳統(tǒng)黃酒釀造過程中酵母的發(fā)酵性能以及抵抗外界環(huán)境脅迫（高酒精、高鹽、高滲等）的能力，篩選出具有優(yōu)良抗逆性的黃酒酵母，利用其釀制功能性谷物黃酒新產(chǎn)品，對(duì)于黃酒發(fā)酵工業(yè)具有重要的意義。

物流業(yè)是我國國民經(jīng)濟(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)和重要的現(xiàn)代服務(wù)業(yè)，2017年全國社會(huì)物流總額為252.8萬億元，社會(huì)物流總費(fèi)用與GDP的比率達(dá)14.6%。物流裝卸時(shí)間耗時(shí)巨大，如海運(yùn)裝卸約占總運(yùn)輸時(shí)間50%，降低物流裝卸時(shí)間對(duì)千提高物流效率具有重大意義。叉車作為物流業(yè)裝卸、堆跺搬運(yùn)環(huán)節(jié)中必不可少的裝備，在物流裝卸搬運(yùn)中占據(jù)核心地位，是提高物流效率、降低物流成本的重要保障，在國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展中具有重要意義。 項(xiàng)目實(shí)施前，國內(nèi)高端叉車技術(shù)被國外壟斷，長期依賴進(jìn)口，國產(chǎn)叉車搬運(yùn)效率燃油能耗高，舉力密度低，設(shè)計(jì)制造周期長，不能滿足市場的迫切需求，嚴(yán)重制約我國物流業(yè)的快速發(fā)展。 浙江大學(xué)團(tuán)隊(duì)在國家科技支撐計(jì)劃、浙江省重大科技專項(xiàng)的支持下，依托流體動(dòng)力與機(jī)電系統(tǒng)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國家認(rèn)定企業(yè)技術(shù)中心、國家認(rèn)可實(shí)驗(yàn)室的國家一流創(chuàng)新載體，圍繞新型節(jié)能高效叉車的設(shè)計(jì)、動(dòng)力匹配、強(qiáng)度與振動(dòng)、梊成控制方面展開技術(shù)攻關(guān)，完成了A、R、XF、X系列叉車的研制，典型產(chǎn)品節(jié)能10％以上，效率提高20%。項(xiàng)目成果成功實(shí)現(xiàn)了重大技術(shù)創(chuàng)新，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，總體技術(shù)達(dá)到國際先進(jìn)水平，產(chǎn)品成功應(yīng)用于港口、機(jī)場、大型電商物流倉庫等重要場合，實(shí)現(xiàn)了智能化裝卸、堆跺和短距搬運(yùn)，極大提高物流效率，為我國經(jīng)濟(jì)建設(shè)做出重大貢獻(xiàn)。

現(xiàn)有問題：現(xiàn)有的血紅蛋白類攜氧載體（HBOCs）主要為小分子修飾血紅蛋白、交聯(lián)劑聚合血紅蛋白以及包裹血紅蛋白。這些HBOCs制品的毒副作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和I, II, III期臨床試驗(yàn)均有報(bào)道。正是基于臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的HBOCs引起高血壓反應(yīng)及增加病人心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，2009年美國FDA拒絕了Northfield公司HBOCs產(chǎn)品（PolyHeme）的上市請(qǐng)求。現(xiàn)有HBOCs制品輸注后的毒副反應(yīng)，主要是由于HBOC中游離或未聚合的血紅蛋白，包括氧合或非氧合狀態(tài)，透過內(nèi)皮屏障，消耗內(nèi)皮舒張因子一氧化氮（NO）；同時(shí)，血紅蛋白本身的氧化還原反應(yīng)，生成的氧自由基造成機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。 項(xiàng)目的創(chuàng)新性和優(yōu)越性：? 本項(xiàng)目制備的新型攜氧納米粒子，完全不同于現(xiàn)有HBOCs制品，首先在納米粒子中包裹一定劑量的抗氧化劑，有效減少輸注血紅蛋白氧載體后可能產(chǎn)生的氧自由基。然后，通過結(jié)合珠蛋白將血紅蛋白穩(wěn)定連接到納米粒子外膜。結(jié)合珠蛋白能與游離血紅蛋白結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物，一方面避免了體內(nèi)過量的游離血紅蛋白出現(xiàn)，減少輸注后縮血管效應(yīng)引起的高血壓現(xiàn)象和胃腸道反應(yīng)；另一方面，結(jié)合珠蛋白本身也可作為還原劑，減少血紅蛋白引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)。?該新型攜氧納米粒子體內(nèi)的代謝方式為納米粒子崩解后，結(jié)合珠蛋白/血紅蛋白復(fù)合物經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，可大大減輕經(jīng)腎臟排泄可能造成的腎損傷。?現(xiàn)有HBOCs類制品，特別是聚合血紅蛋白和包裹血紅蛋白，往往包含數(shù)量不等的血紅蛋白，分子量處于一定范圍，而且，還有部分游離血紅蛋白或未反應(yīng)血紅蛋白并不能完全清除，這也是產(chǎn)生毒副作用的一大誘因。而本項(xiàng)目的攜氧納米粒子表面帶有數(shù)量可控的活性官能團(tuán)，因此，可實(shí)現(xiàn)血紅蛋白的定點(diǎn)定量結(jié)合，得到分子量穩(wěn)定的終產(chǎn)物。?現(xiàn)有的第三代HBOCs制品，大多用高分子材料將血紅蛋白包裹，輸注入人體后很難避免“突釋”效應(yīng)，出現(xiàn)大量游離血紅蛋白，有可能對(duì)機(jī)體造成很大的傷害。而本項(xiàng)目所述的新型攜氧納米粒子，血紅蛋白與結(jié)合珠蛋白形成了穩(wěn)定的復(fù)合物或者血紅蛋白與高分子材料牢固結(jié)合，即使納米粒子分解之后，也不會(huì)產(chǎn)生大量游離血紅蛋白，因此可大大減少相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。該新型攜氧納米粒子可以凍干粉末的形式保存，保存期長，穩(wěn)定性高，運(yùn)輸方便，可滿足各種環(huán)境下的應(yīng)急使用和臨床常規(guī)應(yīng)用。?使用的高分子載體為聚乙二醇-聚酯類共聚物。聚乙二醇（PEG）由于其本身不帶電荷、水溶性、無免疫原性、可以防止材料表面生物污染、減少蛋白質(zhì)吸附和細(xì)菌貼附、并且不易被免疫體系識(shí)別等、且它在體內(nèi)能溶于組織液中，能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒副作用的特點(diǎn)，是修飾納米粒子的理想材料。聚乙二醇的存在還可以有效屏蔽人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)納米粒子的吞噬和排異，延長粒子在血液中的循環(huán)時(shí)間。可生物降解且生物相容性良好的聚酯（聚己內(nèi)酯/聚乳酸，PCL/PLA），無毒無刺激性，已經(jīng)得到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的認(rèn)證用于人體治療。

有序納米多孔功能材料，例如微孔的沸石和介孔的二氧化硅分子篩、金屬-有機(jī)框架材料（MOFs）和共價(jià)有機(jī)框架材料（COFs），由于其發(fā)達(dá)的孔道結(jié)構(gòu)、較大的比表面積、較小的材料密度等優(yōu)異的物理化學(xué)特性，在吸附、分離、傳感器、離子交換、負(fù)載催化、藥物輸送、電磁防護(hù)、環(huán)境治理、電化學(xué)能量存儲(chǔ)和轉(zhuǎn)化等諸多領(lǐng)域都有著廣泛應(yīng)用。

劉奇航及其合作者通過密度泛函理論計(jì)算，為這一類反摻雜行為提出了一種稱為“極化子湮滅”的微觀機(jī)制。以電子摻雜某些氧化物為例，研究發(fā)現(xiàn)，具有反摻雜效應(yīng)的材料在不考慮雜化效應(yīng)的高對(duì)稱結(jié)構(gòu)下具有半填充能帶，應(yīng)為金屬。晶格畸變此時(shí)會(huì)打開帶隙，此時(shí)的低能激發(fā)發(fā)生在體系的配位陰離子之間。因此，這類材料的導(dǎo)帶底在摻雜之前有被認(rèn)為從價(jià)帶分離出去的“空穴極化子”態(tài)，而電子引入后會(huì)復(fù)合這些空穴極化子回到價(jià)帶，而并不形成帶隙間的缺陷能級(jí)（如圖二所示）。這種反摻雜現(xiàn)象原則上和體系的電子關(guān)聯(lián)效應(yīng)無關(guān)，例如在含有鎂空位的氧化鎂中也可以存在。另外，在鋰電池陽極材料LiFeSiO4、LiIrO3以及過渡金屬氧化物SmNiO3、SrCoO2.5等材料中存在摻雜范圍廣、帶隙變化大的反摻雜效應(yīng)。? 值得一提的是，反摻雜效應(yīng)可以通過不同摻雜手段可逆地調(diào)節(jié)體系的帶隙以及導(dǎo)電性，具有非常廣泛的應(yīng)用前景，如燃料電池、光電器件、全固態(tài)離子導(dǎo)體，甚至人工智能等。該研究圓滿地解釋了導(dǎo)電性隨摻雜濃度增加而減弱的反摻雜效應(yīng)的微觀機(jī)理，并且給出了具有這種性質(zhì)的材料一般滿足的條件