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《2019冠狀病毒病——從基礎到臨床》針對廣大臨床醫(yī)生，闡述了這一新發(fā)傳染病的流行病學特點，介紹病原學、病毒分子生物學、病毒學研究經過與最新進展，對于國內外關于該新發(fā)傳染病的臨床表現(xiàn)、診斷以及治療亦有詳細論述，包括治療方案、抗病毒藥物研究進展、糖皮質激素應用、高流量鼻導管氧吸氧和無創(chuàng)通氣的選擇、有創(chuàng)呼吸機和體外生命支持系統(tǒng)的使用等，適用于臨床一線相關醫(yī)務人員以及疾病預防與控制工作人員、醫(yī)學高等院校學子等參考。

本成果獲得 2015 年青島市科技進步獎二等獎。水貂巴氏桿菌病 蜂膠滅活苗，在傳統(tǒng)的水貂巴氏桿菌滅活疫苗的基礎上加入蜂膠，加入蜂膠后 的疫苗在使用上更加安全，在免疫效果上更加好，在同類滅活疫苗的研制上處 于領先水平，此項目在其他細菌疫苗研制上也提供了有價值的借鑒作用。本成青島農業(yè)大學科技成果介紹 2017 －35－ 果主要應用于水貂的巴氏桿菌病的預防，投入生產使用后將高效安全的預防水 貂巴氏桿菌病的發(fā)生，為廣大水貂養(yǎng)殖戶提供高的經濟保障，因為水貂巴氏桿 菌病蜂膠滅活苗在生產上操作相對簡單便于大規(guī)模生產，對生產商來講有著較 其他疫苗所沒有的優(yōu)勢。 生產條件及市場預期：水貂巴氏桿菌病是水貂的常發(fā)病，主要影響水貂的 呼吸系統(tǒng)引起水貂的肺炎是其主要的特征，發(fā)病率高致死率也高對水貂的養(yǎng)殖 影響嚴重。水貂巴氏桿菌病蜂膠滅活苗，能夠有效預防此病，因其操作簡單因 而能夠及時預防和治療水貂巴氏桿菌病。有肺炎的病貂會嚴重影響貂皮的質量， 所以水貂巴氏桿菌病蜂膠滅活疫苗在預防巴氏桿菌病保障養(yǎng)殖戶經濟效益的同 時，也為社會提供了優(yōu)質的貂皮，所以此疫苗有著廣闊的經濟和社會效益。 

癬病是由不同致病真菌感染皮膚引起的一種常見病，全世界約1/4的人口遭受此病侵擾。治療癬病的藥物雖然不少，但多不能根治，常易復發(fā)，所謂“大夫不治癬，治癬就丟臉”即此意思；還有一些治癬藥劑刺激性太大，或毒副作用大，患者不愿接受。因此，尋找新的治療方案和藥物，仍為重要課題之一。我們在大量臨床研究基礎上，研制成一種新型皮膚消毒劑---膚康肽噴搽劑。臨床上經常發(fā)現(xiàn)許

已有樣品/n該項目的具有抗MRSA活性的曲張鏈絲菌素（Streptovaricins）產生菌Streptomycesspectabilis M2017417具有完全自主知識產權。其所包含的曲張鏈絲菌素生物合成基因簇和通過基因定向改造所產生的新結構衍生物及其制備方法已申請國家發(fā)明專利。前期的研究結果已經顯示曲張鏈絲菌素及其衍生物對金黃色葡萄球菌標準菌株、MRSA標準菌株，以及MRSA臨床分離菌株均表現(xiàn)出高效的抑制活性。抗生素耐藥性已成為當今公眾健康的嚴重威脅，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

癌癥已成為公眾健康的重大殺手，每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬，傳統(tǒng)的放療、化療由于過高的毒副作用，外科手術部位有限而難以有效治療，靶向藥物的發(fā)展極大推動了腫瘤治療，然而也存在易產生耐藥性等問題。免疫療法作為新興的腫瘤治療策略，具有精準打擊、低毒副作用、不易產生耐藥等優(yōu)點逐步受到關注，其中溶瘤病毒能夠選擇性在腫瘤細胞中復制而不破壞正常細胞，因而具有很大的應用前景（詳細內容見前期推送科普系列——溶瘤病毒腫瘤治療）。目前許多溶瘤病毒以實體瘤為治療靶標，而應用于血液腫瘤的成功案例卻很少。近日，吉林大學生命科學學院于湘暉課題組在國內主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)文，題為“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，該研究構建了表達TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，與人參皂苷Rh2聯(lián)用，實現(xiàn)選擇性殺傷血液腫瘤，為白血病的治療提供了新思路。急性髓系白血病（AML）是髓系造血干細胞或祖細胞的惡性病變，原始細胞異常增生、分化。盡管一線治療、鞏固化療的方案能夠完全緩解許多患者病癥，但是仍有部分患者無明顯療效，還有一些患者存在復發(fā)情況，亟需新的治療方式。之前的研究中，研究者曾構建了表面展示腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）的腺病毒，能夠結合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5，誘導細胞凋亡，減弱病毒肝臟趨向性。為了更好評估病毒載體的感染與復制造成的影響，研究者通過流式細胞儀分析了病灶內分離的AML細胞上的TRAIL受體（死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2）和腺病毒受體（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），發(fā)現(xiàn)多數(shù)表達中等水平TRAIL受體，培養(yǎng)細胞系也有類似現(xiàn)象，而正常粒細胞、T細胞這兩類受體表達很低，因此選擇TRAIL表面展示腺病毒能夠較好進行靶向治療。研究者為構建溶瘤腺病毒，通過將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結構”，使得TRAIL能夠與“拉鏈結構”偶聯(lián)展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL，研究者試圖采用新的策略：在大腸桿菌中表達可溶性TRAIL-“拉鏈結構”融合蛋白，再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育，離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點雜交等證實了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細胞實驗也證明zA4相較于原來的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細胞結合試驗用于評估侵染活性，證明了攜帶TRAIL顯著促進了腺病毒的內吞；定量PCR試驗用于評估病毒復制能力，zA4在癌細胞中復制顯著強于其他載體。為有效評估zA4載體抗白血病活性，在不同感染復數(shù)下以不同載體侵染培養(yǎng)AML細胞系，結果發(fā)現(xiàn)zA4顯著誘導培養(yǎng)細胞的凋亡。對臨床分離原代AML細胞深入探究，zA4顯著抑制了大部分AML細胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表達死亡受體的細胞無明顯變化。溶瘤病毒能否在體內發(fā)揮作用直接決定了其是否具有臨床價值，基于之前的細胞實驗，研究者對皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體，發(fā)光成像和病毒基因組分析均證實了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長，正常器官組織形態(tài)學、生化特征均未變化，因此未產生肝損傷。同時還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調。在更加真實的小鼠白血病模型中，也觀察到相似的結果，病毒在腫瘤消失后也并不會長時間存在。然而總有一些原代AML細胞TRAIL表達量很低，影響zA4的效果。聯(lián)系之前的研究，人參皂苷Rh2能夠誘導白血病細胞死亡受體表達和細胞毒性，研究者就試圖通過Rh2增強TRAIL誘導的細胞死亡。通過IC50測定、信號通路分析證實了存在協(xié)同效應，在細胞、小鼠水平上都得到了證實，兩者聯(lián)合使用促進白血病腫瘤的凋亡。該研究通過優(yōu)化載體結構、聯(lián)合用藥等方式增強了溶瘤腺病毒的活性，拓寬了溶瘤病毒的潛在適應癥范圍，后續(xù)深入的分子機制探究以及療效的評估將有助于為白血病治療開辟新的道路。

項目背景：老年癡呆癥（AD）患者海馬和新皮質的乙酰膽堿 (acetylcholine，Ach)和膽堿乙酰轉移酶(ChAT)顯著減少，Ach 由 ChAT 合成，皮質膽堿能神經元遞質功能紊亂被認為是記憶障 礙及其他認知功能障礙的原因之一。Meynert 基底核是新皮質膽 堿能纖維的主要來源，AD 早期此區(qū)膽堿能神經元減少，是 AD 早 期損害的主要部位，出現(xiàn)明顯持續(xù)的 Ach 合成不足;ChAT 減少也 與癡呆的嚴重性、老年斑數(shù)量增多及杏仁核和腦皮質神經原纖維 纏結的數(shù)量有關。但對此觀點尚有爭議。AD 患者腦內毒蕈堿 M2 受體和煙堿受體顯著減少，M1 受體數(shù)相對保留，但功能不全， 與 G 蛋白第二信使系統(tǒng)結合減少;此外，也累及非膽堿能遞質， 如 5-羥色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)減少 50%， 生長抑素(somatostatin)、去甲腎上腺素(norepinephrine)及 5-HT 受體、谷氨酸受體、生長抑素受體均減少，但這些改變?yōu)?原發(fā)或繼發(fā)于神經元減少尚未確定。給予乙酰膽堿前體如膽堿或 卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿，或毒蕈堿拮抗藥直接作用于突觸 后受體，并未見改善。 所需技術需求簡要描述：1.研發(fā)一種能補充后改善神經遞質 代謝的藥物，延緩老年癡呆病。2.開展動物實驗實驗，驗證以上 理論和藥物。  對技術提供方的要求:團隊在老年癡呆癥領域有較強研究基 礎，能協(xié)助企業(yè)確認發(fā)病原理，并聯(lián)合研發(fā)改善神經遞質代謝藥 物。 

阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學學院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質細胞乙酰膽堿相關的炎癥反應，并減輕Aβ寡聚體對原代神經細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經元形態(tài)學改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

項目成果/簡介:阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學學院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質細胞乙酰膽堿相關的炎癥反應，并減輕Aβ寡聚體對原代神經細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經元形態(tài)學改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

小試階段/n成果簡介：建立了三種檢測結核病的診斷方法：（1）牛結核抗體膠體金試紙條診斷方法。該技術是一種適合于“欄圈旁”快速檢測的“傻瓜”技術，不需要特殊設備與經驗，適于基層使用。可用于奶牛、黃牛和梅花鹿等不同動物的牛結核快速診斷。與韓國膠體金試紙條相比，敏感性達98.36％。（2）牛結核抗體ELISA診斷方法。采用四蛋白融合抗原20作為新型診斷抗原，建立了牛結核抗體間接ELISA診斷技術。該技術可實現(xiàn)高通量與自動化，適合于批量檢測與檢疫。適用于奶牛、黃牛、梅花鹿結核的抗體檢測。（3）結核IFN-?

 盡管銀屑病的發(fā)病機理很復雜，近年有報道指出游離核酸（cfDNA）在銀屑病進程中發(fā)揮著關鍵的作用，臨床數(shù)據(jù)顯示在銀屑病重癥病人的血漿中cfDNA含量明顯上升，而進一步的研究也表明在破損皮膚中大量存在的抗菌肽LL37可與銀屑病病人自身DNA形成免疫復合物打破免疫耐受，引起非正常免疫反應。因此，陳永明教授和劉利新副教授團隊創(chuàng)新性地將陽離子聚合物納米顆粒（cNP）涂抹到銀屑病皮膚上進行局部治療，利用cNP與cfDNA的高結合力來破壞DNA-LL37免疫復合物，抑制核酸復合物引起漿細胞樣樹突狀細胞和原代表皮細胞的激活,達到了減緩銀屑病模型中紅斑、鱗屑、硬化等癥狀。值得一提的是cNP在銀屑病樣食蟹猴中仍然發(fā)揮出有效的治療效果，且cNP在皮膚各層有較多的積累，卻沒有過多進入系統(tǒng)循環(huán)去各個臟器，因此沒有產生明顯的系統(tǒng)毒性，具有很好的臨床轉化前景。       這些研究結果展現(xiàn)一個結合游離核酸材料作為外用藥治療皮膚炎癥的嶄新策略，尤其是在非靈長目實驗動物上取得效果表明該項研究具有很高的臨床轉化前景，有望進一步用于銀屑病臨床治療中。