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“NMT界喬布斯”許越先生推薦創(chuàng)新平臺 中關(guān)村NMT產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟推介成員單位創(chuàng)新產(chǎn)品 “全球抗疫，人人有責” ? 推出背景： 中國的疫情目前已得到有效抑制，但全球的疫情形勢依舊嚴峻。在這種情況下，中國盡全力向世界各國分享抗疫的經(jīng)驗和成果，這充分顯示出大國的奉獻與擔當，同時彰顯了為人類命運的共同繁榮而奮斗的精神。 但大家也清醒地認識到，與新冠肺炎的科技斗爭才剛剛拉開序幕，未來任重道遠，尤其是在研究技術(shù)及方法的競爭上更是世界各國競爭的焦點！ 作為中國的高新技術(shù)企業(yè)，中關(guān)村NMT聯(lián)盟的會員單位，旭月（北京）科技有限公司充分響應(yīng)國家對于生物安全的政策。在短時間內(nèi)，利用20多年的技術(shù)積累，為抗擊新型冠狀病毒肺炎隆重推出： 《NMT抗新冠病毒藥物篩選儀》系列產(chǎn)品！ ? 應(yīng)對挑戰(zhàn)： 1）安全性：NMT是用于研究活體材料的生理環(huán)境，其所檢測的Na+、H+、K+、Cl-等與細胞能量代謝、細胞凋亡、細胞形態(tài)維持等生理過程直接相關(guān)。 2）有效性：NMT可實現(xiàn)活體組織層面研究，結(jié)果更貼近體內(nèi)的真實藥效結(jié)果。 3）耐藥性：耐藥性的重要機制之一，是病毒改變了其所處的微環(huán)境，影響藥物發(fā)揮作用,而組成微環(huán)境的pH（H+）及相關(guān)Ca2+信號，正是非損傷微測技術(shù)研究對象。 分類及用途： 1）《NMT抗新冠病毒藥物篩選儀》（型號：NMT-DSV-100） 基于底層核心NMT技術(shù)，以及成熟的技術(shù)解決方案，讓科研人員可以馬上投入相關(guān)科研創(chuàng)新工作。 ? 2）《NMT抗新冠病毒藥物篩選儀》（型號：NMT-DSV-200） 基于底層核心NMT技術(shù)，結(jié)合自身科研興趣，以及其它相關(guān)技術(shù)參數(shù)，在我方技術(shù)人員協(xié)助下形成技術(shù)解決方案，讓科研人員建立更具獨有創(chuàng)新特色的實驗平臺。 《NMT抗新冠病毒藥物篩選儀》（型號：NMT-DSV-100）? 應(yīng)對挑戰(zhàn)： 1）安全性：NMT是用于研究活體材料的生理環(huán)境，其所檢測的Na+、H+、K+、Cl-等與細胞能量代謝、細胞凋亡、細胞形態(tài)維持等生理過程直接相關(guān)。 2）有效性：NMT可實現(xiàn)活體組織層面研究，結(jié)果更貼近體內(nèi)的真實藥效結(jié)果。 3）耐藥性：耐藥性的重要機制之一，是病毒改變了其所處的微環(huán)境，影響藥物發(fā)揮作用,而組成微環(huán)境的pH（H+）及相關(guān)Ca2+信號，正是非損傷微測技術(shù)研究對象。 用途： 基于底層核心NMT技術(shù)，以及成熟的技術(shù)解決方案，讓科研人員可以馬上投入相關(guān)科研創(chuàng)新工作。 參數(shù) 1.基本功能： 1.1針對抗新冠病毒藥物篩選研究設(shè)計 1.2活體、原位、非損傷檢測 1.3可檢測指標：H+、K+、Na+、Ca2+、Cl-、O2、H2O2 2.性能： 2.1自動化操作 2.2長時間實時和動態(tài)監(jiān)測 2.3無需標記 2.4立體3D流速檢測 3.軟件： 3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速 《NMT抗新冠病毒藥物篩選儀》（型號：NMT-DSV-200） 應(yīng)對挑戰(zhàn)： 1）安全性：NMT是用于研究活體材料的生理環(huán)境，其所檢測的Na+、H+、K+、Cl-等與細胞能量代謝、細胞凋亡、細胞形態(tài)維持等生理過程直接相關(guān)。 2）有效性：NMT可實現(xiàn)活體組織層面研究，結(jié)果更貼近體內(nèi)的真實藥效結(jié)果。 3）耐藥性：耐藥性的重要機制之一，是病毒改變了其所處的微環(huán)境，影響藥物發(fā)揮作用,而組成微環(huán)境的pH（H+）及相關(guān)Ca2+信號，正是非損傷微測技術(shù)研究對象。 參數(shù) 1.基本功能： 1.1針對抗新冠病毒藥物篩選研究和研發(fā)設(shè)計 1.2活體、原位、非損傷檢測 1.3可檢測指標：H+、K+、Na+、Ca2+、Cl-、O2、H2O2 1.4可實時監(jiān)測和記錄檢測時的環(huán)境參數(shù)：溫度、濕度、大氣壓、海拔、經(jīng)緯度 1.5配備新指標拓展功能 2.性能： 2.1自動化操作 2.2長時間實時和動態(tài)監(jiān)測 2.3無需標記 2.4立體3D流速檢測 3.軟件： 3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速，以及檢測時的環(huán)境參數(shù)

研發(fā)背景：糖尿病和老年癡呆癥（Alzheimer’s disease, 簡稱 AD）是目前影響人類健康和社會發(fā)展的重大疾病。糖尿病和AD之間存在密切聯(lián)系，因此AD也被某些研究者稱為三型糖尿病。目前AD無藥可治；而糖尿病已經(jīng)有了很多的“血糖控制”藥物。然而，糖尿病的真正危害不是高血糖，而是高血糖相關(guān)的糖尿病并發(fā)癥。最新的研究表明，目前方式的嚴格血糖控制并不能給大多數(shù)病人帶來降低糖尿病并發(fā)癥的收益；相反，此類血糖控制可能帶來低血糖和死亡率升高的風險。因此，美國醫(yī)師協(xié)會(ACP)建議：大多數(shù) 2 型糖尿病患者的控制目標應(yīng)該是糖化血紅蛋白水平在7~8%之間（即平均血糖在8~11mM 范圍）。而這一理想控糖并降低糖尿病并發(fā)癥的目標可由釩配合物藥物實現(xiàn)。 抗糖尿病釩配合物曾經(jīng)在2009年前在美國進入二期臨床研究。但由于美國金融危機影響和當時測試的釩配合物BEOV的潛在腎臟副作用，BEOV的開發(fā)在2009年終止。本研究室從2009年通過長期研究，成功解析了釩配合物藥理作用和毒理作用的分子機制，通過理性藥物設(shè)計，得到了VOdmada等系列新型具有自主知識產(chǎn)權(quán)的配合物，有效解決了以前釩配合物存在的問題。在多種二型糖尿病動物上具有良好的控糖和預(yù)防并發(fā)癥的療效，并且明顯延長了動物的壽命。而在APPS1動物模型上，則能夠有效抑制淀粉樣蛋白對腦組織的損傷，成功維持動物的記憶和認知水平。 前景預(yù)測：VOdmada有望開發(fā)成功為I類口服抗糖尿病（而非僅僅控糖）新藥，以及I類口服抗AD新藥。開發(fā)策略可根據(jù)市場及FDA政策擇優(yōu)選擇。 成果特點：VOdmada釩配合物抗糖尿病藥物和已有的口服控糖藥物相比。現(xiàn)有藥物均以胰島素及其信號通路為靶點，而釩配合物的抗糖尿病作用則以調(diào)節(jié)細胞應(yīng)激響應(yīng)為起點，發(fā)揮多種作用，主要包括：激活Hsp60-PPARγ-AMPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮胰島素增敏和促進腦、肌肉、脂肪、肝臟等組織的葡萄糖/脂肪代謝的作用。在此方面，釩配合物的作用相當于現(xiàn)有的藥物二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)用；調(diào)節(jié)未折疊蛋白響應(yīng)，促進Grp78表達，進而發(fā)揮保護胰島細胞和促進胰島細 胞恢復(fù)的作用；調(diào)節(jié)線粒體應(yīng)激，促進Grp75表達，進而發(fā)揮保護腦神經(jīng)細胞作用；減肥和壽命延長作用（藥理分子機制有待闡釋）。

本發(fā)明是關(guān)于治療腸病毒71(EV71)感染的式(M)化合物、藥物組合物，以及這類化合物的合成方法、制劑方法和用于這些合成中的化合物。具體地，本發(fā)明提供一類己內(nèi)酰胺類化合物，含有這類化合物的藥物組合物及這類化合物治療EV71感染的方法。本發(fā)明基于EV713C蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)特征，通過結(jié)合活性區(qū)域的結(jié)合位點，設(shè)計一系列含六元內(nèi)酰胺類3C蛋白酶抑制劑。本發(fā)明的第一個優(yōu)點是其提供的己內(nèi)酰胺類抑制劑，可有效抑制EV713C蛋白酶。本發(fā)明的第二個優(yōu)點是提供的己內(nèi)酰胺類抑制劑，可有效抑制SARS病毒主蛋白Nsp5蛋白酶。本發(fā)明的第三個優(yōu)點是可以用于制備治療半胱氨酸蛋白酶誘發(fā)疾病藥物，如小兒麻痹癥、普通感冒等。通過生物活性實驗發(fā)現(xiàn)化合物II，III，VII，對細胞培養(yǎng)中的EV71病毒顯示了非常好的抑制活性，在活體內(nèi)具有良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的目標是發(fā)現(xiàn)一類抗腸病毒71特別有效的小分子化合物，并提供用于所說蛋白酶抑制劑化合物合成的中間體和這些合成的合成方法。

本發(fā)明涉及生物領(lǐng)域的免疫球蛋白產(chǎn)品。 尤其是一種關(guān)于雞蛋卵黃免 疫蛋白（ lgy）產(chǎn)品。輪狀病毒遍及全球，是小兒腹瀉病的重要病因，對于 該病多年來除采用口服或靜脈注射補液糾正脫水之外還無特異性療法。 本 項目里涉及含有抗 A 組輪狀病毒雞卵黃免疫球蛋白， 并具有其抗體活性的 產(chǎn)品、保健品、藥物，本發(fā)明的有效成份經(jīng)精制，純度高，活性高，是配 制保健品和藥物的理想用品， 它們被應(yīng)用于防治因 A

本技術(shù)成果是以人類II型拓撲異構(gòu)酶的ATP結(jié)合位點為藥物設(shè)計靶點，通過計算機輔助藥物篩選獲得 一系列可能具有人類II型拓撲異構(gòu)酶抑制活性的化合物。在細胞水平對篩選獲得的化合物進行抗KSHV裂解 復(fù)制抑制實驗，發(fā)現(xiàn)其中一類新型苯駢α-吡喃酮類化合物可以有效抑制KSHV的裂解復(fù)制，且只有很低的 細胞毒性。此后在同屬人類γ皰疹病毒的EBV病毒上對此類化合物進行細胞實驗，證實此類化合物對EBV 裂解復(fù)制同樣具有抑制作用，并保持較低毒性。通過拓撲酶功能抑制實驗證實其中部分化合物明確具有人 類拓撲異構(gòu)酶II抑制劑活性。 此類苯駢α-吡喃酮類化合物可用于治療或預(yù)防K SHV感染引起的相關(guān)疾病，如經(jīng)典型卡波西氏肉 瘤（C l a s s i c-K S）、艾滋病相關(guān)型卡波西氏肉瘤（A ID S-K S）、器官移植相關(guān)型卡波西氏肉瘤（ p o s t- transplant KS）、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、卡斯特萊曼病等，同時亦有望用于治療或預(yù)防EBV感染引起的傳 染性單核細胞增多癥、非洲兒童淋巴瘤和鼻咽癌的疾病。

本發(fā)明公開了一種抗魚類淋巴囊腫病毒的單鏈抗體，以及編碼該單鏈抗體的基因、含有該基因的載體和宿主細胞等。該抗魚類淋巴囊腫病毒的單鏈抗體，是由抗體重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)通過接頭肽連接而成，并可通過原核表達系統(tǒng)進行高效表達。單鏈抗體ScFv?ALV的分子量約為28kD，能夠特異識別魚類淋巴囊腫病毒，阻斷病毒與天然血清的結(jié)合，可進一步用于該病毒的診斷、治療制劑的開發(fā)。

2020年3月13日，華東理工大學(xué)藥學(xué)院/上海市新藥設(shè)計重點實驗室李洪林團隊和武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點實驗室徐可團隊合作，在生物預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表題為“Novel and potent inhibitors targeting DHODH, a rate-limiting enzyme in de novo pyrimidine biosynthesis, are broad-spectrum antiviral against RNA viruses including newly emerged coronavirus SARS-CoV-2”的研究成果，報道了一類的抗新冠病毒候選藥物和老藥品種。     鑒于老藥來氟米特和特立氟胺已在臨床上廣泛用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎、多發(fā)硬化癥等多種自身免疫性疾病的治療，與糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、甲氨蝶呤等免疫抑制劑相比，來氟米特的副作用較少，可長期服用，安全可靠；且此類藥物作用機制及藥效明確，作為臨床急用，合作團隊已建議武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院開展來氟米特在新冠病毒肺炎中度和重癥病人中臨床試驗研究，并已在中國臨床試驗中心完成注冊申請（臨床注冊號：ChiCTR2000030058）。 該研究受到了國家重點研發(fā)計劃（2018FYA0900801,2018ZX10101004003001,2016YFA0502304），國家自然科學(xué)基金項目（31922004, 81825020,81772202）及國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（2018ZX09711002）的資助。

具有新穎的結(jié)構(gòu)，可上調(diào)脂代謝相關(guān)蛋白ABCA1，是PDE5的強效抑制劑，具有開發(fā)成為抗心血管疾病如 本技術(shù)成果是以人類NF-κB DNA結(jié)合位點為藥物設(shè)計靶點，通過計算機輔助藥物篩選獲得一系列 肺動脈高壓，以及男性性功能障礙的治療藥物的潛力。 可能具有人類NF-κB抑制活性的化合物。在細胞水平對篩選獲得的化合物進行抗HBV復(fù)制抑制實驗， 發(fā)現(xiàn)其中一類高治療指數(shù)的新型呋喃香豆素類化合物可以有效抑制HBV DNA復(fù)制，減少HBV表面抗原 （HBsAg）、HBV e抗原（HBeAg）分泌。此類呋喃香豆素類化合物可用于治療HBV感染引起的肝炎，有 望進一步開發(fā)為一種抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物。FDA批準上市的5個抗HBV NAs藥物，均已出現(xiàn)耐藥病 毒株，且出現(xiàn)交叉耐藥現(xiàn)象。

“NMT界喬布斯”許越先生推薦創(chuàng)新平臺 中關(guān)村NMT產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟推介成員單位創(chuàng)新產(chǎn)品 “生物安全，人人有責” 推出背景： 在國際競爭白熱化，戰(zhàn)爭形態(tài)多樣化的今天，生物安全已成為國家安全的重要組成部分，為積極應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，2019年10月，生物安全法草案于首次提請十三屆全國人大常委會第十四次會議審議。本次新冠肺炎疫情的爆發(fā)，讓各界更加意識到，生物安全對于確保國家安全、保障社會穩(wěn)定、人民群眾生命安全和身體健康的重要性。 國家安全就是國家競爭，歸根結(jié)底又是科技實力的競爭！因此，作為中國的高新技術(shù)企業(yè)，中關(guān)村NMT聯(lián)盟的會員單位，旭月（北京）科技有限公司利用20多年的技術(shù)積累，以NMT：非損傷微測技術(shù)為底層核心技術(shù)，迅速推出了與國家生物安全相關(guān)多種檢驗，監(jiān)測儀器設(shè)備，以及適用于多個學(xué)科及領(lǐng)域的研發(fā)平臺： 《NMT生物安全創(chuàng)新平臺》特制系列產(chǎn)品！ 應(yīng)對挑戰(zhàn)： 1）安全性：NMT是用于研究活體材料的生理環(huán)境，其所檢測的Na+、H+、K+、Cl-等與細胞能量代謝、細胞凋亡、細胞形態(tài)維持等生理過程直接相關(guān)。 2）有效性：NMT可實現(xiàn)活體組織層面研究，結(jié)果更貼近體內(nèi)的真實藥效結(jié)果。 3）耐藥性：耐藥性的重要機制之一，是病毒改變了其所處的微環(huán)境，影響藥物發(fā)揮作用,而組成微環(huán)境的pH（H+）及相關(guān)Ca2+信號，正是非損傷微測技術(shù)研究對象。 分類及用途： 1）《抗菌藥NMT篩選儀》（型號：NMT-ABS-100） 基于底層核心NMT技術(shù)，以及成熟的技術(shù)解決方案，讓科研人員可以馬上投入相關(guān)科研創(chuàng)新工作。 ? 2）《抗菌藥NMT篩選儀》（型號：NMT-ABS-200） 基于底層核心NMT技術(shù)，結(jié)合自身科研興趣，以及其它相關(guān)技術(shù)參數(shù)，在我方技術(shù)人員協(xié)助下形成技術(shù)解決方案，讓科研人員建立更具獨有創(chuàng)新特色的實驗平臺。 ? 《抗菌藥NMT篩選儀》（型號：NMT-ABS-100） 應(yīng)對挑戰(zhàn)： 1）安全性：NMT是用于研究活體材料的生理環(huán)境，其所檢測的Na+、H+、K+、Cl-等與細胞能量代謝、細胞凋亡、細胞形態(tài)維持等生理過程直接相關(guān)。 2）有效性：NMT可實現(xiàn)活體組織層面研究，結(jié)果更貼近體內(nèi)的真實藥效結(jié)果。 3）耐藥性：耐藥性的重要機制之一，是病毒改變了其所處的微環(huán)境，影響藥物發(fā)揮作用,而組成微環(huán)境的pH（H+）及相關(guān)Ca2+信號，正是非損傷微測技術(shù)研究對象。 用途： 基于底層核心NMT技術(shù)，以及成熟的技術(shù)解決方案，讓科研人員可以馬上投入相關(guān)科研創(chuàng)新工作。 參數(shù)： 1.基本功能： 1.1針對抗菌藥物篩選研究設(shè)計 1.2活體、原位、非損傷檢測 1.3可檢測指標：H+、K+、Na+、Ca2+、Cl-、O2、H2O2 2.性能： 2.1自動化操作 2.2長時間實時和動態(tài)監(jiān)測 2.3無需標記 2.4立體3D流速檢測 3.軟件： 3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速 ? 《抗菌藥NMT篩選儀》（型號：NMT-ABS-200） 應(yīng)對挑戰(zhàn)： 1）安全性：NMT是用于研究活體材料的生理環(huán)境，其所檢測的Na+、H+、K+、Cl-等與細胞能量代謝、細胞凋亡、細胞形態(tài)維持等生理過程直接相關(guān)。 2）有效性：NMT可實現(xiàn)活體組織層面研究，結(jié)果更貼近體內(nèi)的真實藥效結(jié)果。 3）耐藥性：耐藥性的重要機制之一，是病毒改變了其所處的微環(huán)境，影響藥物發(fā)揮作用,而組成微環(huán)境的pH（H+）及相關(guān)Ca2+信號，正是非損傷微測技術(shù)研究對象。 用途： 基于底層核心NMT技術(shù)，結(jié)合自身科研興趣，以及其它相關(guān)技術(shù)參數(shù)，在我方技術(shù)人員協(xié)助下形成技術(shù)解決方案，讓科研人員建立更具獨有創(chuàng)新特色的實驗平臺。 ? 參數(shù)： 1.基本功能： 1.1針對抗菌藥物篩選研究和研發(fā)設(shè)計 1.2活體、原位、非損傷檢測 1.3可檢測指標：H+、K+、Na+、Ca2+、Cl-、O2、H2O2 1.4可實時監(jiān)測和記錄檢測時的環(huán)境參數(shù)：溫度、濕度、大氣壓、海拔、經(jīng)緯度 1.5配備新指標拓展功能 2.性能： 2.1自動化操作 2.2長時間實時和動態(tài)監(jiān)測 2.3無需標記 2.4立體3D流速檢測 3.軟件： 3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速，以及檢測時的環(huán)境參數(shù)

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化材學(xué)院研究團隊敏銳地意識到，“核苷類似物”抗病毒藥物的高效規(guī)模量產(chǎn)，在疫情阻擊戰(zhàn)中將具有十分重要的意義。 目前抗擊新冠肺炎試用的多種抗病毒藥物，都離不開核苷類似物這一類關(guān)鍵物質(zhì)。然而，核苷類似物前藥在實際合成中存在合成步驟復(fù)雜、總產(chǎn)率低、多個藥物中間體提純需要使用柱色譜分離等問題，極大地限制了其規(guī)模級制備。目前已知的全球核苷類似物原料藥庫存量十分有限，一旦新冠病毒全球大規(guī)模爆發(fā)，勢必造成對核苷類似物原料藥的緊急需求，而目前已知的生產(chǎn)工藝均無法實現(xiàn)核苷類似物原料藥的低成本高效量產(chǎn)。 經(jīng)過刻苦攻關(guān)，科研團隊另辟蹊徑，成功實現(xiàn)了高純度核苷類似物原料藥的核心步驟無柱層析合成工藝開發(fā)和公斤級規(guī)模的實驗室合成；部分工藝技術(shù)已轉(zhuǎn)移給相關(guān)藥企，并用以進一步的工藝放大。團隊發(fā)展的三嗪碘化物中間體的簡便合成工藝，已提交發(fā)明專利申請，疫情期間將免費授權(quán)給相關(guān)企業(yè)。攻關(guān)團隊已為近十個兄弟院校和科研機構(gòu)無償提供了核苷類似物樣品供抗病毒相關(guān)基礎(chǔ)研究。   攻關(guān)小組起初根據(jù)文獻報道進行試驗，每個組負責不同藥物分子中間體的合成。然而，之前報道的合成方法，核心步驟產(chǎn)率低而且需要柱層析步驟。問題在于：柱層析環(huán)節(jié)會限制合成規(guī)模；對于這個關(guān)鍵難題，攻關(guān)小組克服困難，反復(fù)試驗，終于另辟蹊徑，通過優(yōu)化后處理工藝，規(guī)避了柱層析操作；在若干關(guān)鍵步驟上，實現(xiàn)了收率和反應(yīng)規(guī)模上的工藝突破。目前，攻關(guān)團隊已實現(xiàn)了系列抗病毒類似物前藥的實驗室合成；針對極具臨床治療前景的核苷類似物前藥，已能實現(xiàn)公斤級規(guī)模的實驗室制備，工藝路線適合進一步放大以進行工業(yè)化生產(chǎn)。