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北京大學(xué)物理學(xué)院人工微結(jié)構(gòu)和介觀物理國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐海潭研究員和耶魯大學(xué)Jack Harris教授研究組、芝加哥大學(xué)Aashish Clerk教授合作，在光力學(xué)研究中取得重要進(jìn)展。成果以“Nonreciprocal control and cooling of phonon modes in an optomechanical system”為題發(fā)表在《自然》（Nature）上（https://www.nature.com/articles/s41586-019-1061-2）。該工作提出了基于光力相互作用的非互易聲子耦合新原理，實(shí)現(xiàn)了非互易的聲子傳遞和新型光力制冷方法。 學(xué)諧振子在現(xiàn)代科技和生活中具有廣泛的應(yīng)用，大到引力波探測裝置，小到我們身邊的手機(jī)，涉及傳感、變頻、濾波等重要器件。一般的諧振子器件是互易的，即器件內(nèi)部或者兩個器件之間的聲子傳遞和方向無關(guān)。而非互易的諧振子器件對于全雙工聲子信號收發(fā)、聲子隔離等有著非常關(guān)鍵的作用，甚至還可以用來對熱能進(jìn)行單向傳遞，使冷的物體更冷，熱的物體更熱。圖a，基于光力相互作用的非互易聲子耦合機(jī)制。b，通過控制激光相位，聲子隔離度±30分貝連續(xù)可調(diào)。 光力學(xué)是光學(xué)和力學(xué)相結(jié)合的新興科研領(lǐng)域。光力相互作用可以用于光學(xué)和力學(xué)模式的精密調(diào)控和測量，有著重要的物理意義和實(shí)際應(yīng)用。這個工作中的光力學(xué)系統(tǒng)由超高品質(zhì)因子的氮化硅納米薄膜和高精細(xì)度光學(xué)腔構(gòu)成。激光將聲子從納米薄膜的一個諧振模式轉(zhuǎn)化為光子，再變回另一個諧振模式中的聲子。多束激光的物理效應(yīng)互相干涉，使聲子傳遞增強(qiáng)或者減弱。通過控制激光相位，實(shí)現(xiàn)了聲子隔離度在±30分貝范圍內(nèi)連續(xù)可調(diào)（如圖所示）。在徐海潭等人之前的工作（Nature 537，80 （2016））中，他們通過拓?fù)洳僮鲗?shí)現(xiàn)了瞬態(tài)的非互易聲子傳遞，而在最新的工作中，他們通過光力相互作用產(chǎn)生了聲子模式間靜態(tài)的非互易耦合，從而實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定的非互易聲子傳遞。 進(jìn)一步地，徐海潭等人實(shí)現(xiàn)了用非互易相互作用來調(diào)控并觀測諧振子的熱力學(xué)漲落。當(dāng)聲子傳遞是雙向的時候，兩個諧振模式通過交換熱聲子，對應(yīng)的溫度會互相接近。而當(dāng)聲子傳遞是單向的時候，被隔離的諧振模式把熱聲子傳遞給另一個諧振模式，這使得被隔離模式的熱聲子數(shù)減少，因此降低溫度，而另一個模式則升高溫度。從而通過非互易聲子傳遞實(shí)現(xiàn)了一種新型的光力制冷技術(shù)。該研究中所包含的創(chuàng)新方法也可以推廣應(yīng)用于其他電子、力學(xué)和光學(xué)等系統(tǒng)。 研究工作得到北京大學(xué)人工微結(jié)構(gòu)和介觀物理國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、教育部納光電子前沿科學(xué)中心和量子材料協(xié)同中心的支持。

記憶是大腦最重要的功能之一，也是人類研究最多的腦功能之一。記憶隨時在發(fā)生，而遺忘如影隨形。 海馬體位于大腦丘腦和內(nèi)側(cè)顳葉之間，是負(fù)責(zé)記憶的編碼和存儲的一個重要腦區(qū)。在這里，記憶信息被編碼于一些神經(jīng)元中，稱之為記憶印跡細(xì)胞。隨著科學(xué)研究的發(fā)展，科研人員發(fā)現(xiàn)印跡細(xì)胞的重新激活是記憶提取的“發(fā)動機(jī)”，印跡細(xì)胞間的突觸聯(lián)系是儲存記憶的“倉庫”。 海馬腦區(qū)中記憶是如何隨著時間而消退的呢？這個問題在科學(xué)界一直沒有得到充分的研究。經(jīng)過3年多的努力，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院谷巖研究員課題組和王朗副研究員課題組首次發(fā)現(xiàn)，用于免疫的小膠質(zhì)細(xì)胞通過清除突觸而引起記憶遺忘，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體信號通路參與了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘，并且依賴于記憶印跡細(xì)胞的活動。 這項(xiàng)研究，北京時間2月7日在國際頂級期刊《科學(xué)》在線發(fā)表。論文共同第一作者為醫(yī)學(xué)院2016級博士生王超和2017級博士生岳惠敏，論文通訊作者為谷巖研究員和王朗副研究員。 遺忘被“遺忘”了 記憶與遺忘就像是一個硬幣的兩個面，不可分割。但是長期以來，科研人員對人腦記憶的產(chǎn)生、儲存、調(diào)取始終表現(xiàn)出濃厚的興趣，研究也比較深入，但對于遺忘這一現(xiàn)象關(guān)注的就不是很多。就算是討論記憶丟失的原因，也多是從記憶存儲和調(diào)取過程中出現(xiàn)問題這個角度來考慮。 遺忘被“遺忘”了。不過，谷巖倒是對這個問題很好奇，他開玩笑說：“我自己記性差，所以對遺忘方面的研究很感興趣。” 如何算出記憶保留了多少？課題組在小鼠記憶遺忘實(shí)驗(yàn)中用的是經(jīng)典的條件恐懼記憶行為學(xué)模型。科研人員通過在一個場景中給小鼠施加電擊刺激，使其建立對這個環(huán)境的記憶。在35天后，讓受過電擊的小鼠再次重返這一場景中，看小鼠是否會回想起電擊的痛苦進(jìn)而表現(xiàn)出害怕。  “這個行為學(xué)范式本來是用來檢測恐懼行為的記憶的，但換一個角度看就是遺忘”，谷巖介紹，正常的小鼠對于環(huán)境總是充滿好奇四處活動，但是如果留有恐懼記憶，它就會因?yàn)楹ε露粼谀抢锊粍樱磃reezing狀態(tài)），“我們就通過計(jì)算單位時間內(nèi)小鼠處于靜止不動的時間，來衡量小鼠記憶保留的情況。”圖1. 記憶的遺忘隨著時間而逐漸發(fā)生。研究人員發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練35天后，小鼠freezing的時間顯著低于5天時的檢測結(jié)果，表明時間越久，記憶的遺忘越顯著。 像“探案”一樣做研究 從小鼠的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶隨著時間的推移而消退。記憶在海馬中提取的主要途徑，是通過編碼這些記憶信息的記憶印跡細(xì)胞的激活。通過標(biāo)記記憶印跡細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)，遺忘的同時伴隨著印跡細(xì)胞的激活率的下降。那么是什么導(dǎo)致了印跡細(xì)胞激活率的下降？研究人員關(guān)注到大腦中的另一種細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞。 小膠質(zhì)細(xì)胞約占大腦細(xì)胞總數(shù)的10-15%左右。此前科學(xué)家已經(jīng)明確，小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細(xì)胞。當(dāng)大腦受傷感染，細(xì)菌進(jìn)入皮層后，小膠質(zhì)細(xì)胞作為重要的“防衛(wèi)兵”負(fù)責(zé)“抵御殺敵”。越來越多的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞不僅參與神經(jīng)系統(tǒng)的免疫調(diào)控，而且對于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元活動以及神經(jīng)環(huán)路功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。 研究人員特異性地清除了腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)不僅遺忘被抑制了，同時印跡細(xì)胞的重新激活率的下降也被抑制了。“這個發(fā)現(xiàn)其實(shí)非常偶然，我們將清除小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，包括記憶的形成和提取、焦慮等，但結(jié)果對記憶遺忘的影響非常顯著。”去除小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠的恐懼反應(yīng)要比對照組更加明顯，處于靜止?fàn)顟B(tài)的時間是對照小鼠的2倍 多。為此，課題組繼續(xù)深入開展實(shí)驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)清除小膠質(zhì)細(xì)胞時，記憶印跡細(xì)胞的激活不再出現(xiàn)明顯的下降。圖2. 清除小膠質(zhì)細(xì)胞抑制了遺忘。A-B：用CSF-1抑制劑PLX3397（PLX）特異性清除小膠質(zhì)細(xì)胞后，小鼠的遺忘被抑制了。C-D：PLX抑制了伴隨遺忘的印跡細(xì)胞激活率的下降。 既然小膠質(zhì)細(xì)胞確實(shí)影響了記憶印跡細(xì)胞的激活，并導(dǎo)致了遺忘，那么它們又是如何引起了印跡細(xì)胞激活率的下降呢？是不是通過破壞記憶印跡細(xì)胞之間的信息傳遞呢？此前的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞能夠清除嬰幼兒大腦發(fā)育中過多的突觸，并調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間突觸連接的動態(tài)變化。那么在成年的大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞是否也具有同樣的功能呢？ 因此研究人員繼續(xù)破案，通過免疫染色和高分辨率成像，他們發(fā)現(xiàn)海馬的小膠質(zhì)細(xì)胞“肚子”里，存在著突觸特異性的成分，如位于突觸前的synaptophysin分子和位于突觸后的PSD95分子，并且與小膠質(zhì)細(xì)胞中的溶酶體共定位（共定位：兩個蛋白位于同一空間位置的細(xì)胞學(xué)佐證），表明成年海馬中的小膠質(zhì)細(xì)胞仍然具有“吃掉”突觸結(jié)構(gòu)的能力。當(dāng)抑制小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用時，記憶的遺忘被顯著阻斷。這些結(jié)果表明小膠質(zhì)細(xì)胞通過“吃掉”突觸而介導(dǎo)了遺忘。圖3. 在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了突觸特異性成分，如突觸前蛋白synaptophysin（Syn，A）和突觸后蛋白PSD95（B），并且與小膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體標(biāo)記物L(fēng)amp1共標(biāo)。 遺忘的機(jī)制始于分子的“導(dǎo)航” 研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶在印跡細(xì)胞組成的這條“公路”上激活傳遞，這其中記憶印跡細(xì)胞之間的突觸不僅是公路間相聯(lián)系的“橋梁”，而且也是儲存記憶的“倉庫”。小膠質(zhì)細(xì)胞就像是“拆遷隊(duì)”， 把“橋梁”給拆掉了，儲存在其中的記憶信息也就無法繼續(xù)傳遞下去，最終導(dǎo)致了記憶遺忘。 那么具體是什么分子機(jī)制讓本來是大腦“防衛(wèi)兵”的小膠質(zhì)細(xì)胞“兼職”成為了“拆遷隊(duì)”了呢？研究人員通過高分辨率顯微鏡發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體分子C1q不僅與印跡細(xì)胞的一些樹突棘共定位，還與PSD95一起存在于小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體中，這提示補(bǔ)體信號通路可能介導(dǎo)了小膠質(zhì)細(xì)胞對記憶印跡細(xì)胞突觸的清除。 研究人員通過對比，發(fā)現(xiàn)在印跡細(xì)胞中阻斷補(bǔ)體信號通路可以十分有效地抑制記憶的遺忘和印跡細(xì)胞激活率的下降。而C1q-補(bǔ)體信號通路就像是獵人的小狗，尋找并在記憶印跡細(xì)胞的一些突觸做上標(biāo)記，這樣小膠質(zhì)細(xì)胞就像有了導(dǎo)航圖一般，可以瞄準(zhǔn)目標(biāo)展開攻擊，一吃一個準(zhǔn)。 “復(fù)習(xí)不易忘”有了科學(xué)依據(jù) 生活中的一個常識，學(xué)習(xí)了一個新知識，假如總是復(fù)習(xí)，就不容易遺忘，而不去復(fù)習(xí)的話很快就會忘記。 研究人員通過實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)。課題組特異性地在記憶痕跡細(xì)胞中導(dǎo)入了藥理遺傳學(xué)受體，通過注射藥物CNO后，可以選擇性抑制記憶印跡細(xì)胞的活動，讓它們沒有那么興奮。這個時候研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶的遺忘被加速了，就像不復(fù)習(xí)就容易遺忘。而這種加速的遺忘也可以被清除小膠質(zhì)細(xì)胞或者阻斷補(bǔ)體通路所抑制。 從另一個角度來看，復(fù)習(xí)就是讓記憶印跡細(xì)胞和相應(yīng)的突觸聯(lián)系更加活躍，好像把突觸這座橋梁用鋼筋混凝土加固了一樣。而如果不復(fù)習(xí)，“橋”就會年久失修，就會被小膠質(zhì)細(xì)胞這個“拆遷隊(duì)”識別并拆除。 小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸清除可能是介導(dǎo)遺忘的一種普遍機(jī)制 海馬的齒狀回可以不斷產(chǎn)生新生的神經(jīng)元，稱之為神經(jīng)發(fā)生（neurogenesis）。根據(jù)此前《科學(xué)》雜志報道，齒狀回中持續(xù)產(chǎn)生的新生神經(jīng)元的整合會導(dǎo)致海馬神經(jīng)環(huán)路中大量突觸的重組與替換，從而導(dǎo)致先前建立的記憶被遺忘，尤其是在嬰兒期。為了找出小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘和神經(jīng)發(fā)生介導(dǎo)的遺忘之間的關(guān)系，研究人員同時操縱了海馬神經(jīng)發(fā)生和小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸清除既參與了神經(jīng)發(fā)生引起的遺忘，也參與了和神經(jīng)發(fā)生無關(guān)的遺忘。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸吞噬作用可能是在有神經(jīng)發(fā)生的大腦區(qū)域，或缺乏神經(jīng)發(fā)生的哺乳動物大腦中介導(dǎo)遺忘的一種更為普遍的機(jī)制。 谷巖表示，隨著研究的深入，未來可能對疾病導(dǎo)致的記憶損傷和記憶丟失有更清楚的理解。從長遠(yuǎn)來看，這項(xiàng)工作也為研究長期記憶的鞏固和不良記憶的消除提供了前瞻性的基礎(chǔ)鋪墊。

眼角膜作為視覺成像系統(tǒng)中一個至關(guān)重要的組織，是眼睛最前面的凸形高度透明物質(zhì)，可以保護(hù)眼內(nèi)的微結(jié)構(gòu)及組織，并為眼睛提供大部分屈光力。但是角膜損傷、感染及一些先天性因素導(dǎo)致角膜疾病成為全球第二大致盲疾病。同種異體角膜、人工角膜及人的羊膜移植是三類臨床上應(yīng)用最廣泛的角膜疾病治療方法，但是這些方法都會存在一定的問題或缺陷。因此，利用先進(jìn)的生物制造工程的方法（Biofabrication）開發(fā)出一種治療性的角膜支架，用于替代受疾病影響的角膜組織或誘導(dǎo)角膜組織自身再生，是至關(guān)重要的。目前，角膜組織誘導(dǎo)再生的難點(diǎn)在于角膜基質(zhì)層，該層組織是角膜的主要組成部分，具有多層正交定向的納米纖維板層組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，利用傳統(tǒng)的生物工程的方法很難真實(shí)地模擬基質(zhì)層的結(jié)構(gòu)。纖維板層之間分布著角膜基質(zhì)細(xì)胞，這種細(xì)胞在體外培養(yǎng)及角膜組織損傷時很容易轉(zhuǎn)化為角膜成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致角膜出現(xiàn)瘢痕。因此，制備能夠模擬天然角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)的支架，同時保持角膜基質(zhì)細(xì)胞的表型，誘導(dǎo)角膜基質(zhì)的再生，是一個重大的挑戰(zhàn)。針對這一難題，彌勝利和孫偉課題組提出了使用近場靜電紡絲技術(shù)制備網(wǎng)格狀的亞微米纖維支架，并和水凝膠技術(shù)結(jié)合，制備了纖維水凝膠復(fù)合支架，用于模擬正交定向的角膜基質(zhì)板層結(jié)構(gòu)和板層之間起連接作用的糖蛋白。課題組提出了一種最優(yōu)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及化學(xué)因子的組合，可以抑制角膜基質(zhì)細(xì)胞的成纖維分化，保持其表型，并最終實(shí)現(xiàn)角膜基質(zhì)的誘導(dǎo)再生。圖1：（a）近場靜電紡絲技術(shù)制備的具有不同纖維間距的PECL網(wǎng)格狀亞微米纖維支架在不同放大倍數(shù)下的SEM圖片；（b）接種在100um網(wǎng)格狀纖維支架上的角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞骨架及細(xì)胞核染色，細(xì)胞可以在支架上沿著纖維方向生長；（c）5% GelMA水凝膠內(nèi)封裝的角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行活死染色圖片；（d）5% GelMA水凝膠內(nèi)封裝的角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞骨架及細(xì)胞核染色圖片；（e）纖維水凝膠復(fù)合支架的SEM圖片。目前近場靜電紡絲技術(shù)應(yīng)用最廣泛的材料是PCL，但是由于PCL是疏水材料，不利于細(xì)胞的粘附，因此該研究利用PEG作為引發(fā)劑，合成了PEG和PCL的共聚物PECL，顯著提高了PCL的親水性。課題組首次利用近場靜電紡絲技術(shù)成功制備了正交定向的PECL亞微米纖維支架 (圖1a)，角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞可以在支架表面黏附并沿著纖維方向鋪展及生長 (圖1b)。研究通過將MA修飾到明膠大分子鏈上合成了GelMA，探究出最優(yōu)的MA修飾度及GelMA濃度，可以使封裝在GelMA水凝膠內(nèi)的角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞保持高的細(xì)胞活性(圖1c)并能鋪展開(圖1d)。課題組采用模具灌注的方式制備了纖維水凝膠復(fù)合支架 (圖1e)，通過研究不同纖維間距的網(wǎng)格狀支架對纖維水凝膠復(fù)合支架理化性能的影響，找出了最優(yōu)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可以使纖維水凝膠在力學(xué)性能、透光度和溶脹性方面最接近于天然的角膜組織。研究將角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞接種在2D的細(xì)胞培養(yǎng)皿、3D的GelMA水凝膠及最優(yōu)的纖維水凝膠復(fù)合支架內(nèi)，并研究角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞在含血清及不含血清的培養(yǎng)基中的分化及角膜基質(zhì)細(xì)胞表型的維持。研究表明，這種最優(yōu)的纖維水凝膠的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及無血清培養(yǎng)基可以抑制角膜基質(zhì)細(xì)胞向成纖維細(xì)胞分化。圖2 大鼠角膜基質(zhì)內(nèi)板層移植實(shí)驗(yàn)及評估：（a）5種支架移植后裂隙燈觀察圖片；（b）支架移植后OCT觀察圖片，標(biāo)尺是1000um；（c）術(shù)后不同時間段中央角膜的厚度；（d）術(shù)后1個月和3個月免疫熒光染色圖片觀察組織誘導(dǎo)再生情況，標(biāo)尺是100um；（e）術(shù)后1個月和3個月HE染色圖片觀察組織誘導(dǎo)再生情況，標(biāo)尺是100um。最后，研究使用大鼠進(jìn)行角膜內(nèi)的板層移植實(shí)驗(yàn)，分別進(jìn)行了3D GelMA水凝膠、含化學(xué)因子3D GelMA、最優(yōu)纖維水凝膠支架及含化學(xué)因子最優(yōu)纖維水凝膠支架的移植，對照組為自體角膜移植（圖2a）。術(shù)后通過OCT、免疫熒光染色及HE染色進(jìn)行3個月的研究觀察（圖2b-e）發(fā)現(xiàn)相比于其他的支架，含化學(xué)因子的最優(yōu)纖維水凝膠支架的移植可以最好地實(shí)現(xiàn)角膜基質(zhì)的誘導(dǎo)再生。?論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-020-14887-9

材料科學(xué)與工程系副教授劉瑋書課題組在Mg2Sb1.5Bi0.5:Mn0.01剛性室溫?zé)犭姴牧虾碗x子液體調(diào)制的PEDOT:PSS/IL 柔性熱電材料方面取得研究新進(jìn)展，相關(guān)成果分別發(fā)表在Research和Journal of Materiomics上。在剛性Mg基新型室溫?zé)犭姴牧戏矫妫瑒|書課題組與南科大物理系張文清教授和黃麗副教授合作，揭示了基于電子輸運(yùn)通道保護(hù)思想的功率因子增益策略，提升了Mg熱電材料的室溫性能。相關(guān)成果以“The Electronic Transport Channel Protection and Tuning in Real Space to Boost the Thermoelectric Performance of Mg3+δSb2-yBiy near Room Temperature”為題發(fā)表在由中國科協(xié)與《Science》雜志合辦的高水平綜合性期刊Research上。在柔性PEDOT基新型室溫?zé)犭姴牧戏矫妫瑒|書課題組在離子液體改性PEDOT/IL有機(jī)柔性熱電薄膜材料研究的基礎(chǔ)上，加入了還原劑調(diào)控導(dǎo)電聚合物鏈氧化態(tài)優(yōu)化策略，使材料在保持良好的力學(xué)性能的同時，提高薄膜的塞貝克系數(shù)從而達(dá)到優(yōu)化薄膜性能的目的。相關(guān)成果以“Enhanced thermoelectric performances of flexible PEDOT:PSS film by synergistically tuning the ordering structure and oxidation state”為題發(fā)表在中國硅酸鹽學(xué)會主辦的高水平期刊Journal of Materiomics上。

克唑替尼是首個被批準(zhǔn)的ALK抑制劑，其療效顯著優(yōu)于化療。遺憾的是，約一半的患者在使用克唑替尼1年左右會出現(xiàn)耐藥。耐藥原因包括ALK基因的二次突變，腦部轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展等。二代ALK抑制劑即是針對上述問題進(jìn)行開發(fā)，其能夠克服某些ALK二次突變導(dǎo)致的耐藥，同時具有更強(qiáng)的腦轉(zhuǎn)移瘤控制能力。目前，色瑞替尼（ceritinib）、阿來替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）這三種二代ALK抑制劑已經(jīng)獲批，用于治療克唑替尼耐藥后的ALK陽性肺癌。遺憾的是，此前我國尚缺乏自行研發(fā)的二代ALK抑制劑，而恩沙替尼是我國第一個ALK領(lǐng)域的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，具有類似“殲-20”的重大意義。

利用全基因組芯片對52對驅(qū)動基因陰性肺腺癌腫瘤組織和相鄰正常組織進(jìn)行候選基因的篩選，通過KEGG信號通路富集分析發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號通路在驅(qū)動基因陰性肺腺癌中高度激活，并得到41個Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)的差異表達(dá)基因。在實(shí)驗(yàn)階段，課題組運(yùn)用組織芯片技術(shù)(TMAs)和LASSO Cox回歸分析進(jìn)一步對41個候選基因進(jìn)行篩選，最終構(gòu)建了一個由CTNNB1、SOX9、DVL3和Wnt2b組成的預(yù)后相關(guān)classifier（CSDW）。依據(jù)CSDW classifier,驅(qū)動基因陰性肺腺癌患者可被分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組，并且高風(fēng)險患者的總生存率顯著差于低風(fēng)險患者（[HR]10.42,6.46-16.79;p<0.001）。在驗(yàn)證階段，課題組收集了內(nèi)部驗(yàn)證組樣本和兩個獨(dú)立的外部驗(yàn)證組樣本。經(jīng)過驗(yàn)證分析，CSDW classifier被證實(shí)可作為預(yù)測驅(qū)動基因陰性肺腺癌患者預(yù)后的可靠工具，同時為驅(qū)動基因陰性肺腺癌的治療提供新的靶點(diǎn)。