甲酰阿地咪的合成
腫瘤細胞的多藥耐藥性(MDR)是造成多數(shù)臨床治療腫瘤失敗的主要原因,因此,尋找合適的MDR逆轉劑是腫瘤治療急需解決的主要問題之一。甲酰阿地咪為本課題組在合成具有四氫吡咯并吲哚骨架的抗MDR活性天然產物乙酰阿地咪時發(fā)現(xiàn)的天然產物衍生物,其生物活性研究表明,甲酰阿地咪及其藥學上可接受的鹽作為化療增敏劑與其它抗腫瘤藥物如阿霉素、長春新堿等聯(lián)用,可表現(xiàn)出高于天然產物乙酰阿地咪的逆轉活性,是具有重要臨床應用前景的藥物候選物。該項目發(fā)展了一種迄今為止最為高效且具有工業(yè)化生產潛力的甲酰阿地咪的合成新方法,從色氨酸衍生物出發(fā),僅需9步就能以30%的總收率完成甲酰阿地咪的全合成,同時,通過該方法可以11步20%的收率完成天然產物乙酰阿地咪的合成,較此前報道的方法有了顯著改善(Danishefsky小組:10步,10%的收率;Kawasaki小組:12步,10%的總收率;本課題組發(fā)展的一代合成方法:20步,2%的總收率),為該藥物候選物后繼的臨床前研究奠定了堅實的物質基礎。此外,我們還發(fā)現(xiàn)了一種基于銀促進的傅克反應來高效構建C3α-位為不同類型芳基取代的四氫吡咯并吲哚骨架的新方法,并獲得了幾個對多種腫瘤細胞都表現(xiàn)出微摩爾級別活性的藥物先導化合物。
四川大學
2016-04-18