結(jié)合大環(huán)化和聚氨基酸偶聯(lián)兩種策略極大改善蛋白質(zhì)體內(nèi)藥學(xué)活性
基于該實驗室所發(fā)展的位點特異蛋白質(zhì) - 聚氨基酸偶聯(lián)技術(shù) (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10995?11000) ,以干擾素 -α2b (一種抗病毒和抗腫瘤藥物)為模型藥物蛋白合成了頭 - 尾相接的干擾素 - 聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物,并將其與野生型干擾素, 2 個線型干擾素 - 聚氨基酸偶聯(lián)物,以及 1 個線型干擾素 -PEG 偶聯(lián)物平行比較。研究結(jié)果表明,無論在細(xì)胞實驗還是動物實驗層面,干擾素 - 聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物的藥學(xué)性質(zhì)均明顯優(yōu)于其他對照組。最為特殊的是,大環(huán)偶聯(lián)物不僅僅具有傳統(tǒng)蛋白質(zhì) - 高分子偶聯(lián)物的典型優(yōu)勢如長循環(huán)時間和高腫瘤滯留,還有環(huán)狀多肽藥物特有的高腫瘤滲透性。由于這一系列的優(yōu)異性質(zhì),干擾素 - 聚氨基酸大環(huán)偶聯(lián)物最終在多個動物模型中都表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性,其抑制腫瘤生長效果明顯優(yōu)于實驗對照組(包括野生型干擾素, PEG 偶聯(lián)物和線性聚氨基酸偶聯(lián)物)。
北京大學(xué)
2021-04-11