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4月22日，清華大學藥學院饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發表題為“降解對比抑制：開發靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內通過負反饋調節導致HMGCR補償性表達升高有關。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構效關系研究，發現化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統發揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發現抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調的能力相當（圖2）。HMGCR是位于內質網上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術對內質網蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調的現象還出現在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

在進化歷程中，抗生素耐藥基因的每個核苷酸位點都可能發生突變，有些突變使細菌對抗生素更敏感，有些會導致更耐藥。在抗生素選擇壓力下，更耐藥的突變類型會更容易被篩選出來，并引起逐步擴散和傳播。

本發明提供了N 乙酰葡萄糖胺在制備用于誘導非小細胞肺癌細胞凋亡的制劑中的用途，本發明從動物水平、細胞水平和分子水平的實驗明確了N 乙酰葡萄糖胺能夠與腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體協同作用，從而增強TRAIL對非小細胞肺癌的抑瘤作用，本發明從分子水平揭示二者協同作用后死亡受體的活性及蛋白量改變，闡釋了N 乙酰葡萄糖胺促進TRAIL誘導非小細胞肺癌凋亡的作用機制。本發明首次將N 乙酰葡萄糖胺與腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體協同作用應用于抗非小細胞肺癌的研究中，這對于提高腫瘤細胞對TRAIL的敏感性，擴大其應用范圍意義重大。

本發明公開了一種負載蛋白、多肽類藥物微球立體形態及分布的測定方法，屬于微球測定技術領域。

癌癥從發生到臨床發現往往需要10年的時間，癌癥治療的根本途徑是早期發現或者對已轉移瘤能有效治療。循環腫瘤細胞（circulatingtumor cells, CTC）是指從原位瘤脫落下來進入到循環系統尤其是血液中的腫瘤細胞。作為液態活檢核心靶標的CTC，不僅可用于癌癥轉移前的早期篩查，而且在臨床腫瘤的分期、預后、特異性藥物篩選、療效檢測、治療和復發監測等方面都具有極其重要的臨床應用價值。然而由于CTC在血液中數量極其稀少（約1-100個/mL），其高效高準確捕獲一直是科學前沿難題和臨床應用的關鍵障礙。 現有的CTC檢測方法仍存在較大的局限，包括檢測準確度不足、成本高、效率低、時間長以及檢測條件苛刻等。本項目提出的新型微流控芯片設計，將基于流線的降速結構和基于過濾的捕獲結構有機整合，實現了CTC特異性的匯聚和保留，同時將部分白細胞和紅細胞分流到出口。每經過一個這樣的降速結構，CTC就被濃縮一次，白細胞和紅細胞被分走一部分。更重要的是，每一個單元液流速度均得到了顯著下降（變為原來的1/2）。經過多組這樣的降速結構，液流流入捕獲結構，此時流速已經非常緩慢，利用CTC和其他血細胞的尺寸和形變差異，通過三棱柱陣列能實現CTC的高效捕獲。總體來說，本項目所提出的微流控芯片能在很大流速范圍內（5-40 mL/h）都實現高捕獲效率（高達94.8%）。此外，芯片上捕獲到的CTC的純度也較高（高達4log白細胞去除率）。臨床癌癥患者患者雙盲測試結果詳實準確率達到100%。運用本項目中的微流控芯片，將實驗室培養的宮頸癌HeLa細胞摻雜到健康血液中，以模擬癌癥患者血液，在很大流速范圍內（5-40 mL/h）都能實現高捕獲效率（高達94.8%）。同時，為了證明此微流控芯片的普適性，測試了四種實驗室細胞系，包括乳腺癌細胞系MCF-7和MDA-MB-231，宮頸癌細胞系HeLa和肺癌細胞系NCl-H226，捕獲效率均穩定在91.3%以上。此外，也設置了不同的癌細胞密度以模擬實際的癌癥患者血液，捕獲效率近似為96.2%。隨后，將本項目應用于臨床，對11例癌癥患者血液中的CTC進行檢測，檢出率高達100%，CTC個數從6-117個/mL不等，平均值31個/mL，中位數25個/mL。這些研究表明本項目中的微流控芯片能實現癌癥患者的早期檢測。?本項目實現對癌癥患者血液中的循環腫瘤細胞的單細胞靈敏度和高特異性的的捕獲，由于其成本低，方便快速，效率高，對操作條件不敏感等，因而非常適合大規模應用于臨床，實現癌癥的早期診斷、實時動態監測和阻斷轉移等效果。

本技術成果屬于分析化學樣品前處理領域，研發了一種動態液液固印跡微萃取-液相色譜在線聯用系 統，包括磁力攪拌器、水浴瓶、萃取瓶、引流管、蠕動泵、高壓六通切換閥、分子印跡固相微萃取材料、 高壓六通進樣閥、定量環、進樣針、液相色譜泵、色譜柱、檢測器和液相色譜等，通過動態液液固印跡微 萃取裝置和液相色譜的聯用，實現水相樣品中目標分析物預富集、萃取、解吸、分離和檢測全過程的在 線。本系統結合了液液萃取的通用性、分子印跡固相微萃取技術的高選擇性、高富集能力和液相色譜的高 效分離能力和高靈敏度，提高了分析自動化程度，縮短了分析時間，提高了準確度和精密度，可有效應用 于復雜樣品中痕量有機物的分析檢測。

本發明公開了一種可擴展的套管型微流控芯片的制備方法，包括以下步驟：S1：將與通道尺寸匹配的預置物放入PDMS預聚物中，加熱聚合PDMS，裁成PDMS塊；S2：將預置物移除，留出放置通道的管槽，管槽具有兩個管口；S3：使用倒角打磨后的點膠針筒，在PDMS塊垂直于管槽的方向上開通孔；S4：將PDMS塊開孔的兩面分別與基底和頂層鍵合，其中頂層預置有加樣孔；S5：從管槽的一個管口插入內徑均勻的毛細玻璃管，從管槽的另一個管口插入預拉尖的毛細玻璃管，完成單級套管型微流控芯片的制作；S6：復用所述毛細玻璃管，重復步驟S5，形成多級套管結構。本發明有效降低了套管型微流控芯片制作的操作難度和經濟成本。

隨著高爐冶煉強度的提高和優質煉焦煤資源的緊缺加劇，以熱性質為重點的焦炭質量優化制備技術得到冶金界越來越重視。從煉焦煤性質、配煤原理、配煤技術、焦炭分子和微晶結構、焦炭熱性質控制因素、焦炭爐外處理技術及降低焦炭制備成本等方面持續研究焦炭優化生產理論和技術，提出了焦炭微結構與熱性質的定向控制的集成技術。 利用現代分析儀器XRD/XPS/SEM/TEM/ROMAN/AFM等全面系統的研究焦炭的碳微晶結構、氣孔結構，以及礦物質的化學組成等，提出了表征焦炭碳微晶的微晶化度、表征氣孔性質的氣孔粗糙度、表征礦物質對焦炭化學反應催化作用的催化指數等參數，揭示了控制焦炭熱性質的本征因素是焦炭微晶化度－氣孔結構參數－催化指數。 將冶金焦炭作為多孔脆性材料，運用材料力學及其破碎斷裂有關理論，研究了焦炭在加熱過程中的形貌變化、高溫熱膨脹性能、高溫彈性模量、高溫抗拉抗折強度等，提出了焦炭熱性質的新概念。 在全面系統的研究了煉焦煤性質和配伍性、配煤煉焦過程機理及其與焦炭熱性質關系的基礎上，提出了“碳合金”配煤新概念和初步實現焦炭微晶結構定向控制，建立了基于碳合金配煤理論的焦炭冷熱強度預測模型，擴大了煉焦煤源，使大型高爐用焦炭配煤中不粘煤配比最高可達到20％，可產生巨大的經濟和社會效益。 針對優質煉焦煤源日益緊缺的狀況，提出了進一步提高焦炭熱性質的爐外處理技術設想，并在實驗室內詳細研究了基于化學催化理論的負催化技術、化學氣相熱解沉積理論的表面處理技術等對提高焦炭熱性質的作用，表明合適的爐外處理技術可以大幅度提高焦炭熱性質。

癌癥從發生到臨床發現往往需要10年的時間，癌癥治療的根本途徑是早期發現或者對已轉移瘤能有效治療。循環腫瘤細胞（circulatingtumor cells, CTC）是指從原位瘤脫落下來進入到循環系統尤其是血液中的腫瘤細胞。作為液態活檢核心靶標的CTC，不僅可用于癌癥轉移前的早期篩查，而且在臨床腫瘤的分期、預后、特異性藥物篩選、療效檢測、治療和復發監測等方面都具有極其重要的臨床應用價值。然而由于CTC在血液中數量極其稀少（約1-100個/mL），其高效高準確捕獲一直是科學前沿難題和臨床應用的關鍵障礙。 現有的CTC檢測方法仍存在較大的局限，包括檢測準確度不足、成本高、效率低、時間長以及檢測條件苛刻等。本項目提出的新型微流控芯片設計，將基于流線的降速結構和基于過濾的捕獲結構有機整合，實現了CTC特異性的匯聚和保留，同時將部分白細胞和紅細胞分流到出口。每經過一個這樣的降速結構，CTC就被濃縮一次，白細胞和紅細胞被分走一部分。更重要的是，每一個單元液流速度均得到了顯著下降（變為原來的1/2）。經過多組這樣的降速結構，液流流入捕獲結構，此時流速已經非常緩慢，利用CTC和其他血細胞的尺寸和形變差異，通過三棱柱陣列能實現CTC的高效捕獲。總體來說，本項目所提出的微流控芯片能在很大流速范圍內（5-40 mL/h）都實現高捕獲效率（高達94.8%）。此外，芯片上捕獲到的CTC的純度也較高（高達4log白細胞去除率）。臨床癌癥患者患者雙盲測試結果詳實準確率達到100%。

"（1）研制出了國際上首臺能穩定連續擠出萬層級高分子材料微納層疊復合裝置； （2）揭示了多組分體系在微納層疊過程中的形態結構演變規律及其形態結構調控機理； （3）發現了微納層疊復合結構在功能方面所呈現的一些新現象和新特性（例如隔聲、阻尼、 介電、電磁屏蔽、藥物緩釋等）。 在國際上整體處于領先水平 "