新葡京娱乐场-大陆娱乐场开户注册

環(huán)氧樹脂具有良好的耐腐蝕性、固化收縮率低、機械性能和電性能優(yōu)異等特點,因而廣泛用于涂料、膠黏劑、復(fù)合材料(^及電子封裝材料等領(lǐng)域。然而傳統(tǒng)雙酷A型環(huán)氧材料存在質(zhì)脆、耐熱性不足和使用溫度低等問題,限制了它的應(yīng)用。針對上述問題,本項目的研究工作主要從分子設(shè)計出發(fā)制備了一系列結(jié)構(gòu)可控的多官能環(huán)氧樹脂,FF其中包括超支化環(huán)氧聚合物W及四官能度環(huán)氧樹脂,并將它們添加到雙酷A型環(huán)氧樹脂(DGEBA)中改性。經(jīng)超支化環(huán)氧聚合物改性后,FF材料的拉伸強度、沖擊強度及玻璃化轉(zhuǎn)變濕度(Tg)等性能得到同F(xiàn)F時改善;經(jīng)四官能度環(huán)氧樹脂改性后,材料能夠在Tg大于250°C的同F(xiàn)F時還兼具優(yōu)異的強度和初性。基于這些改性效果,深入研究了結(jié)構(gòu)與FF性能的關(guān)系,并討論了改性機理。本項目的主要內(nèi)容如下: 提出了一種超支化可控聚合的新方法,即利用競爭反應(yīng)得到分子量可控及支化度不變的超支化聚合物。制備了一種可控Tg的超支化聚合物體系。利用競爭聚合反應(yīng)制備了端基為環(huán)氧基的聚厳型超支化聚合物EHBPE。利用競爭反應(yīng)原理制備出四種不同結(jié)構(gòu)的超支化環(huán)氧聚合物。制備了一種髙性能的環(huán)氧均聚材料。制備了一系列新結(jié)構(gòu)四官能度環(huán)氧樹脂。

本項目提出了在釓鎵石榴石（GGG）襯底上直接外延大口徑磁光BiLuIG單晶體的思路，解決我國無大晶格常數(shù)摻雜釓鎵石榴石（SGGG）晶圓片技術(shù)、無鉛液相外延大尺寸BiLuIG晶體圓片的不足，突破純GGG基片上外延超厚（1-20μm）磁光晶體這一難點科學(xué)問題。

項目成果/簡介:農(nóng)產(chǎn)品電商系統(tǒng)可分別在 Web 端、Android 端和 IOS 端三個平臺上部署。電商系統(tǒng)后臺具有充分的數(shù)據(jù)共享、便捷的功能互操作以及良好的可擴展和可維護性等特點，后臺采用 SOA 的架構(gòu)，電商平臺后臺可保證與系統(tǒng)各部分的通信模塊之間具有良好的通信接口并可保證系統(tǒng)各平臺通信的一致性與穩(wěn)定性。平臺采取分層構(gòu)建的方式，應(yīng)用層作為頂層提供統(tǒng)一信息門戶，為客戶提供服務(wù)的窗口，同時也是平臺管理的入口。 支撐層提供搜索服務(wù)，對商品銷售、評論等其他若干保存的數(shù)據(jù)資源進行挖掘分析，以獲得平臺發(fā)展、支持、服務(wù)的可靠的決策依據(jù)，為客戶、平臺管理者提供統(tǒng)一消息、郵件服務(wù)、文檔管理等協(xié)同工作 21支撐的功能。資源層提供為客戶服務(wù)、管理者分析的最基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)資源，與基礎(chǔ)層一起作為平臺的基本構(gòu)架環(huán)境，包括數(shù)據(jù)庫服務(wù)器、應(yīng)用服務(wù)器/Web 服務(wù)器、交換機、存儲設(shè)備、計算機網(wǎng)絡(luò)、呼叫中心接入、有無線通訊服務(wù)等。 電商平臺后臺的實現(xiàn)主要分為信息采集、數(shù)據(jù)融合、模型研發(fā)和平臺構(gòu)建四個步驟。

農(nóng)產(chǎn)品電商系統(tǒng)可分別在 Web 端、Android 端和 IOS 端三個平臺上部署。電商系統(tǒng)后臺具有充分的數(shù)據(jù)共享、便捷的功能互操作以及良好的可擴展和可維護性等特點，后臺采用 SOA 的架構(gòu)，電商平臺后臺可保證與系統(tǒng)各部分的通信模塊之間具有良好的通信接口并可保證系統(tǒng)各平臺通信的一致性與穩(wěn)定性。平臺采取分層構(gòu)建的方式，應(yīng)用層作為頂層提供統(tǒng)一信息門戶，為客戶提供服務(wù)的窗口，同時也是平臺管理的入口。 支撐層提供搜索服務(wù)，對商品銷售、評論等其他若干保存的數(shù)據(jù)資源進行挖掘分析，以獲得平臺發(fā)展、支持、服務(wù)的可靠的決策依據(jù)，為客戶、平臺管理者提供統(tǒng)一消息、郵件服務(wù)、文檔管理等協(xié)同工作 21支撐的功能。資源層提供為客戶服務(wù)、管理者分析的最基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)資源，與基礎(chǔ)層一起作為平臺的基本構(gòu)架環(huán)境，包括數(shù)據(jù)庫服務(wù)器、應(yīng)用服務(wù)器/Web 服務(wù)器、交換機、存儲設(shè)備、計算機網(wǎng)絡(luò)、呼叫中心接入、有無線通訊服務(wù)等。 電商平臺后臺的實現(xiàn)主要分為信息采集、數(shù)據(jù)融合、模型研發(fā)和平臺構(gòu)建四個步驟。

近年來隨著智慧城市、高精地圖、無人駕駛等行業(yè)的快速發(fā)展，移動測量系統(tǒng)作為一種高新的測繪地理信息裝備在測繪地理信息生產(chǎn)中的作用也日益突出，是當(dāng)今測繪領(lǐng)域最前沿的科技之一。該傳統(tǒng)集成了激光掃描儀、工業(yè)全景相機以及定位定姿等多種傳感器，能夠在移動狀態(tài)下實時主動地獲取近景目標的空間坐標、屬性數(shù)據(jù)及實景影像等多種信息。

華南理工大學(xué)聲學(xué)研究所是國內(nèi)最早（1958年）開展空間聲重放的研究單位。研究領(lǐng)域包括心理聲學(xué)、電聲學(xué)、聲信號處理、室內(nèi)聲學(xué)、音樂聲學(xué)等，特別側(cè)重于雙耳聽覺與心理聲學(xué)、聲場空間信息重放方面的基礎(chǔ)研究。 七十年代末到九十年代末，系統(tǒng)地開展了立體聲、環(huán)繞聲及其重放聲場方面的研究工作。從 2000 年代開始，對空間聽覺與虛擬聽覺重放進行了系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究工作。目前已設(shè)計和建立了頭相關(guān)傳輸函數(shù)(HRTF)的快速測量系統(tǒng)。2005年建立了首個中國人受試者的頭相關(guān)傳輸函數(shù)(HRTF)數(shù)據(jù)庫，2009年和2010年分別建立了KEMAR人工頭的近場和超高空間分辨率的HRTF數(shù)據(jù)庫，2010年完成了虛擬聽覺環(huán)境實時繪制系統(tǒng)的研究工作，2015年已建立了中國人受試者樣本的近場HRTF數(shù)據(jù)庫(國際上第一個真人受試者的近場HRTF數(shù)據(jù)庫)。成果“空間聽覺與虛擬聽覺重放的關(guān)鍵技術(shù)及應(yīng)用”獲得2018年度高等學(xué)校科學(xué)研究優(yōu)秀成果獎（科學(xué)技術(shù)）科技進步獎——科技進步類二等獎。 與國內(nèi)知名企事業(yè)單位（如華為、國光電器公司、TCL等）合作開展虛擬聽覺與多通路環(huán)繞聲技術(shù)與產(chǎn)品的研發(fā)，已實現(xiàn)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。 快速HRTF測量系統(tǒng) 多通路環(huán)繞聲重放系統(tǒng)

Thiotert（研究代號命名YLS004）是浙江大學(xué)藥學(xué)院余露山教授研究開發(fā)的抗腫瘤新藥，研究表明，其同時具有硫氧還蛋白-1（Trx-1）、端粒酶和抗代謝抗腫瘤機制等多靶點協(xié)同增效作用。體內(nèi)外研究結(jié)果表明，Thiotert對結(jié)直腸癌、黑色素瘤和白血病等具有顯著的療效，與多種臨床一線用藥相比在藥效和毒性方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。該新藥已獲得專利授權(quán)（ZL201811003442.6），并獲得國內(nèi)同行專家的高度評價，獲得浙江省重點研發(fā)計劃專項（2020C03045）和中國藥學(xué)會-以嶺生物醫(yī)藥創(chuàng)新基金（2020年）的資助。目前，該候選新藥正在洽談融資擬進行臨床前申報研究。 以下是Thiotert針對硫氧還蛋白-1和端粒酶兩個靶點的相關(guān)材料，其對白血病的研究還在進行中，結(jié)果未整理到該文件。 （一）國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。 據(jù)2019年1月我國最新的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2015年（統(tǒng)計數(shù)據(jù)晚3年）我國惡性腫瘤發(fā)病約392.9萬人，死亡233.8萬人，惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.9%。而2018年全球范圍內(nèi)有1810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例。由于腫瘤的高度異質(zhì)性，一些抗腫瘤藥物只能對某種或是某類腫瘤有效，而且隨著重復(fù)給藥的進行又非常容易耐藥。同時，許多腫瘤特別是耐藥性腫瘤常需要兩種或多種化療藥物聯(lián)合用藥后才能被有效抑制。這說明，這些腫瘤需要從多個靶點同時給藥才能起到良好的抑制療效。因此，針對雙/多靶點協(xié)同的抗腫瘤藥物設(shè)計是抗癌新藥研發(fā)的熱點。   1. 硫氧還蛋白-1及抗癌藥物研究 硫氧還蛋白-1（Thioredoxin-1，Trx-1）是一種促進腫瘤生長，抑制細胞凋亡，能上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子HNF-1α和血管內(nèi)皮生長因子VEGF的低分子量的細胞氧化還原蛋白。在乳腺癌、宮頸癌、肺癌、肝癌，結(jié)直腸癌、胃癌和黑色素瘤等腫瘤病人的血液和癌組織中Trx-1的濃度都較正常人體中顯著升高。Trx-1在腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性方面發(fā)揮著重要的作用，如Trx-1含量越高的成人T細胞白血病細胞對阿霉素的敏感性越低，多烯紫杉醇敏感的MCF-7乳腺癌細胞轉(zhuǎn)染Trx-1基因后對多烯紫杉醇耐藥，而敲低膀胱癌和前列腺癌細胞中Trx-1后顯著增加它們對絲裂霉素C的敏感性等。因此，Trx-1靶點是抗腫瘤藥物設(shè)計的熱門靶點。 雖然目前臨床上還沒有針對該靶點的上市新藥，但是已有多個候選新藥正在臨床研究中。比如，由北京大學(xué)研發(fā)的乙烷硒啉正在進行臨床II期研究（登記號CTR20140581），其是通過抑制硫氧還蛋白還原酶進而抑制Trx-1水平，臨床定位胃癌、肺癌和結(jié)腸癌。莫特沙芬釓也是一種針對該靶點的候選新藥，目前正在進行臨床III期，對腦癌具有顯著的療效。金諾芬是一種廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，但研究發(fā)現(xiàn)其可通過Trx-1靶點對多種腫瘤發(fā)揮顯著療效，目前美國同步開展了4個臨床試驗對金諾芬進行抗腫瘤藥效的二次開發(fā)（臨床登記號NCT01419691，NCT01737502，NCT017477798和NCT03456700）。 PX-12（1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚）也是一種能抑制Trx-1的新藥分子，其分子中的二硫鍵是該藥物分子與Trx-1發(fā)生反應(yīng)的關(guān)鍵活性區(qū)域。-Cys-Gly-Pro-Cys-是Trx-1的保守催化位點，其主要通過Cys32和Cys35兩個半胱氨酸殘基發(fā)揮功能。Trx-1能將這兩個半胱氨酸殘基氧化成二硫醚，進而導(dǎo)致Trx-1失活，作用機制如下圖所示。 臨床前研究數(shù)據(jù)表明，PX-12對乳腺癌細胞MCF-7和胃腸道癌如結(jié)直腸癌細胞HT-29具有顯著的抑制作用。I期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，PX-12能劑量依賴性有效降低多種腫瘤病人循環(huán)血液中Trx-1和VEGF水平，并與腫瘤病人的生存期具有明顯的相關(guān)性。按300 mg/m2/天的給藥劑量連續(xù)三天靜脈注射給與腫瘤病人志愿者，病人僅出現(xiàn)了1-2級的副作用，沒有出現(xiàn)3和4級的副作用，報道的副作用為可逆性缺氧和肺炎。以上結(jié)果提示，PX-12不但具有顯著的抑瘤效果，同時臨床副作用很小，顯示良好的抗腫瘤開發(fā)前景。 2. 端粒酶及抗癌藥物研究 端粒位于真核線性染色體末端，其作用是保持染色體的完整性和控制細胞分裂周期。由于“末端復(fù)制問題”、氧化損傷和其他復(fù)制相關(guān)的末端處理事件，端粒在正常體細胞每輪DNA復(fù)制中會逐漸縮短。端粒酶通過在細胞中的線性染色體末端添加六聚體端粒DNA（TTAGGG）重復(fù)來減少端粒縮短。因而，在端粒酶陰性的細胞中，因為端粒縮短，細胞會進行復(fù)制性衰老，但在端粒酶陽性的細胞中，細胞會永生化，有可能發(fā)展為癌癥。除了生殖細胞，干細胞，激活的淋巴細胞外，大多數(shù)正常的人體細胞不具有端粒酶活性，但在約85％至90％的原發(fā)性人類癌癥中幾乎普遍檢測到它。因此，通過抑制端粒酶活性就能抑制腫瘤的無限繁殖，許多的研究致力于尋找有效的端粒酶抑制劑。 國內(nèi)外針對端粒酶抑制劑的研究主要包括4個方面：抑制端粒酶活性，抑制端粒酶的疫苗，抑制端粒酶的病毒，以及破壞端粒完整性。目前，雖然還沒有針對端粒酶的上市藥物，但是已有多個候選藥物正在進行臨床前研究和臨床各期試驗，分別是GRN163L，GV1001，GRNVAC1，G-quadruplex ligands和TERT promoter-driven oncolytic virus等。然而，這些候選藥物都是大分子化合物。 學(xué)術(shù)期刊Cancer Discovery（IF 26.37）報道了一種有效的小分子端粒酶抑制劑6-硫代-2'-脫氧鳥苷（6-thio-2′-deoxyguanosine，6-thio-dG），它可被端粒酶識別，并被整合到從頭合成的端粒中，導(dǎo)致端粒功能障礙，抑制腫瘤增殖（Cancer Discov, 2015, 5: 82-95）。這是至今為止報道的唯一一個小分子端粒酶抑制劑。據(jù)最新的Clarivate Analytics新藥研發(fā)進度網(wǎng)站查詢，預(yù)計6-thio-dG將在2019年第3季度進入臨床I期試驗階段。已有的臨床前研究結(jié)果表明，6-thio-dG對I/O-、BRAF-、EGFR靶向治療難治性腫瘤具有廣泛的抑制作用，尤其對結(jié)直腸癌、肺癌、惡性黑色素瘤具有明顯的療效。特別是，在靶向分子療法中6-thio-dG能透過小鼠血腦屏障，選擇性殺死不可治愈類型兒童腦癌，包括固有橋腦膠質(zhì)瘤，高級膠質(zhì)瘤和高危髓母細胞瘤，表現(xiàn)出非常好的效果。 綜上所述， Trx-1和端粒酶在大多數(shù)腫瘤中的表達都顯著提高，因此針對這兩個靶點的抗癌藥物可能具有廣譜抗癌作用。由于腫瘤的異質(zhì)性，多靶點聯(lián)合用藥對大部分腫瘤特別是耐藥性腫瘤常表現(xiàn)明顯的效果，是臨床化療的主流方案。為此，我們提出了這樣一個假設(shè)，能否將這兩種治療靶點設(shè)計在同一個化合物上，讓它同時具有Trx-1和端粒酶抑制作用，從而達到協(xié)同抑制腫瘤的效果呢？依據(jù)這一個思路，我們前期對PX-12和6-thio-dG母核進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得的新化合物對結(jié)直腸癌和黑色素瘤具有顯著的抑制作用，且經(jīng)評估成藥性好，具有良好的開發(fā)前景。   （二）項目主要研究開發(fā)內(nèi)容、關(guān)鍵技術(shù)及主要創(chuàng)新點。 1.研究成果和研發(fā)內(nèi)容 1.1.已有研究成果 按照上述研究思路，我們設(shè)計了4個目標化合物，結(jié)構(gòu)如下：   對這些化合物初步的性狀研究發(fā)現(xiàn)，它們?yōu)槿榘咨勰瑢廨^為穩(wěn)定。具有良好的溶解度，其中YLS004在水溶液中的溶解度遠大于10 mg/mL，適合做成粉針劑。 體外機制實驗結(jié)果表明，這4個化合物都保留了較好的Trx-1活性抑制作用，其中YLS004的抑制作用與PX-12相當(dāng)，結(jié)果見表1。同時，YLS002和YLS004保留了與6-Thio-dG的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）抑制作用以及對DNA和端粒的損傷作用，作用略強于對照化合物，見圖1。以上結(jié)果表明，我們設(shè)計的化合物同時保留了Trx-1活性抑制和端粒酶抑制作用，與預(yù)期結(jié)果一致。 表1.  2-脫氧鳥苷類衍生物的Trx-1活性抑制作用 化合物 YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈濱 IC50（μM） 31.71 9.78 47.73 4.26 >100 2.50 >100   圖1. YLS002和YLS004對端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的抑制以及對DNA和端粒的損傷作用。圖A和B為在人結(jié)腸癌細胞HCT116和黑色素瘤細胞A375上YLS002和YLS004對TERT的抑制作用；圖C為對DNA和端粒的損傷作用。 以6-thio-dG、PX-12和上市結(jié)構(gòu)類似抗癌藥物克拉屈濱（Cladribine）作為陽性對照藥，受試化合物對人結(jié)腸癌細胞HCT116、SW620、HT29和人惡性黑色素瘤細胞A375都具有顯著的抑制作用，特別是YLS004其抑制作用都優(yōu)于陽性對照藥物，而對正常結(jié)腸上皮細胞未表現(xiàn)抑制作用，結(jié)果見表2。而且，YLS004對HCT116和A375細胞的IC50值明顯低于6-Thio-dG+PX-12合用組，見圖2。該結(jié)果表明，YLS004體現(xiàn)了Trx-1和端粒酶抑制的顯著抑瘤協(xié)同作用。 表2.  2-脫氧鳥苷類衍生物的腫瘤細胞生長抑制作用 化合物 IC50（μM） YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈濱 NCM460 正常結(jié)腸上皮細胞 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 HCT116 人結(jié)腸癌細胞 1.27 2.66 21.82 1.09 17.50 34.54 28.45 SW620 人結(jié)腸癌細胞 0.21 1.71 5.43 0.11 >100 1.68 >100 HT29 人結(jié)腸癌細胞 4.55 3.02 7.37 4.24 3.04 3.37 9.44 A375 人惡性黑素瘤細胞 0.60 0.52 3.06 0.37 0.40 2.98 / BGC 胃腺癌細胞 6.09 / / 11.70 >100 / / K562 白血病細胞 9.885 10.134 28.732 15.732 23.342 21.657 7.863 HepG2 肝癌細胞 10~50 <10 10~50 <10 <10 10~50 / A549 肺癌細胞 30.8 13.52 35.79 31.12 33.59 7.43 / MCF7 乳腺癌細胞 / 15.56 / 41.31 >100 >100 >100 Bcap37 乳腺癌細胞 18.24 21.04 35.12 22.77 >100 >100 >100 注：/，表示未進行該組實驗。   圖2. YLS004與6-Thio-dG+PX-12合用組分別對HCT116和A375細胞的抑制作用。 體內(nèi)HCT116裸鼠荷瘤實驗表明，當(dāng)給藥劑量以相同摩爾數(shù)給藥時，與其他3個受試化合物相比，YLS004具有更好的腫瘤抑制作用，而且顯著優(yōu)于6-thio-dG和PX-12，見圖3。血液生化指標顯示，該劑量下各組都未見明顯的毒性（見工作基礎(chǔ)4，表3）。以上體內(nèi)外的研究結(jié)果表明，YLS004的分子設(shè)計保留了Trx-1和端粒酶抑制作用，藥效上顯示了顯著的雙靶點協(xié)同抑瘤作用。 圖3.  HCT116細胞荷瘤鼠模型給藥過程中各組裸鼠體重和腫瘤體積的變化 此外，我們采用人惡性黑色素瘤細胞A375荷瘤鼠模型進一步研究了YLS004對人惡性黑色素瘤的抑制作用。該實驗以人惡性黑色素瘤的臨床一線用藥達卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）為陽性對照藥物（其給藥劑量為20.40 mg/kg，相當(dāng)于10 mg/kg YLS004給藥劑量摩爾數(shù)的4倍），同時設(shè)置了6-thio-dG + PX-12聯(lián)合用藥組（給藥劑量與10 mg/kg YLS004等摩爾劑量）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按摩爾數(shù)計算，YLS004給藥劑量為陽性對照藥DITC給藥劑量的四分之一時，其抑瘤作用都顯著高于DITC，而且其抑瘤作用也顯著高于同摩爾給藥劑量下6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組（見圖4）。該結(jié)果表明，YLS004的抑制人惡性黑色素瘤活性要顯著高于臨床一線用藥DITC，而且從大鼠體重來看，雖然給藥初期YLS004組體重下降較快，但是給藥6天后體重開始逐漸升高，到給藥13天后，體重明顯超過DITC組、6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組，表明連續(xù)給藥后機體能快速逆轉(zhuǎn)該毒性。此外，從與6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組的抑瘤作用和體重變化相比，YLS004比聯(lián)合用藥組抑瘤作用顯著增加，而且毒性更低。在ICR小鼠上以25 mg/kg/天的給藥劑量連續(xù)給藥5天后，僅在造血系統(tǒng)和脾臟發(fā)現(xiàn)了輕微的毒性（見工作基礎(chǔ)7）。以上結(jié)果說明，YLS004的對人惡性黑色素瘤的抑瘤作用和毒性都顯著優(yōu)于6-thio-dG+PX-12兩種藥物的同摩爾劑量物理組合以及臨床一線用藥DITC（4倍摩爾劑量），同樣體現(xiàn)了雙靶點的顯著協(xié)同抑瘤作用。 圖4. YLS004對A375細胞荷瘤鼠模型給藥過程中各組裸鼠體重和腫瘤體積的變化 Trx-1和端粒酶在多種腫瘤細胞中都高表達，它們對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都起著重要的促進作用。本項目設(shè)計的目標分子將Trx-1抑制劑和端粒酶抑制劑的共能基團巧妙的設(shè)計在一起，獲得了同時具有Trx-1抑制和端粒酶抑制作用的全新小分子化合物YLS004，體內(nèi)外實驗結(jié)果都表明其對結(jié)直腸癌和惡性黑色素瘤有非常顯著的抑制作用，且毒性低。大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，大鼠靜脈注射YLS004后其在大鼠體內(nèi)能生成代謝物6-thio-dG，請見工作基礎(chǔ)6。因此，YLS004的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程和藥效作用都符合我們對該類分子設(shè)計的思路，如下圖所示。相關(guān)研究成果已經(jīng)申請國家發(fā)明專利（專利名稱：6-雙硫取代-2’-脫氧鳥苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，專利申請?zhí)?01811003442.6）。     據(jù)2019年1月發(fā)布的癌癥報告，我國2015年（統(tǒng)計報告晚3年）結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)是38.7萬人，死亡人數(shù)為21.5萬人。我國是全球胃腸道癌癥的高發(fā)區(qū)，近幾年結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)據(jù)估算已經(jīng)遠超該數(shù)值。目前臨床上結(jié)直腸癌的常用治療方案是5-FU聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康，但效果都不佳，特別是對中晚期病人。因此，結(jié)直腸癌新藥的市場前景非常好。惡性黑色素瘤雖然臨床上發(fā)病率較低，但轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤目前臨床上沒有好的治療手段，一線用藥達卡巴嗪療效有限且毒副作用大。因此，開發(fā)療效好、毒副作用低的結(jié)直腸癌和黑色素瘤治療藥物非常必要，同時也具有廣闊的市場前景。   1.2.研發(fā)內(nèi)容 本項目在前期部分成藥性評價基礎(chǔ)上，將按照新藥臨床前研究指導(dǎo)原則，對候選化合物YLS004開展系統(tǒng)的藥學(xué)、藥效學(xué)、安全性評價、藥代動力學(xué)研究，內(nèi)容如下： （1）藥學(xué)研究：利用正交試驗優(yōu)化YLS004的合成工藝，確定工藝參數(shù)，確定中試工藝研究；開展質(zhì)量研究，制定藥物質(zhì)量標準，并開展化合物的穩(wěn)定性研究；完善YLS004的制劑處方、工藝優(yōu)化、確定制劑生產(chǎn)工藝參數(shù)，進行制劑質(zhì)量標準研究。 （2）作用機制和藥效學(xué)研究：采用重組酶、穩(wěn)定高表達細胞系、基因Knockdown和化學(xué)抑制劑等技術(shù)開展Trx-1和端粒酶雙靶點抑制研究，進一步明確作用機制；按照抗腫瘤新藥藥效學(xué)研究規(guī)范，以5-FU/奧沙利鉑和達卡巴嗪等為陽性藥物，以結(jié)直腸癌細胞和黑色素瘤細胞（包括耐藥株）體外模型以及荷瘤鼠模型和PDX模型，系統(tǒng)研究YLS004對結(jié)直腸癌和黑色素瘤的抑瘤效果，獲得劑量-藥效關(guān)系。 （3）藥代動力學(xué)研究：考察YLS004的代謝穩(wěn)定性以及在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等PK特性，考察其對細胞色素P450酶和藥物轉(zhuǎn)運體的影響從而評估可能的藥物相互作用。 （4）一般藥理學(xué)研究：考察在有效劑量下，YLS004對動物的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等的作用。 （5）安全性評價研究：完成急性毒性實驗（大鼠和犬）、長期毒性試驗（6，12個月，大鼠和犬）、溶血性、局部刺激性、過敏性試驗等，評價YLS004可能的毒性；進行毒代動力學(xué)研究。   2.關(guān)鍵技術(shù)： （1）目標化合物的高效合成技術(shù)——針對二硫鍵基團發(fā)展YLS004的綠色高效合成技術(shù)，簡化合成工藝，使用廉價、滿足新藥申報要求的原料，提高合成總收率、減少污染排放，滿足新藥申報要求。 （2）硫氧還蛋白和端粒酶抑制機制和藥效評價技術(shù)——構(gòu)建重組酶、穩(wěn)定高表達細胞系、基因Knockdown等模型研究YLS004對硫氧還蛋白和端粒酶雙靶點抑制的協(xié)同作用機制，評價量效關(guān)系。   3. 主要創(chuàng)新點 （1）該項目通過巧妙的分子設(shè)計，使得Trx-1和端粒酶兩個熱門抗癌藥效靶點在一個分子上同時實現(xiàn)抑制，在細胞和動物模型上獲得了對結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤等腫瘤效果顯著的目標化合物YLS004，其藥效明顯優(yōu)于而毒性明顯低于在研的Trx-1抑制劑、6-thio-dG以及臨床一線用藥。 （2）YLS004具有全新分子結(jié)構(gòu)，已申報國家發(fā)明專利（6-雙硫取代-2’-脫氧鳥苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，專利申請?zhí)?01811003442.6）和PCT（美國）專利，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)。    

本發(fā)明提出了一種多芯片對準方法和裝置，將方形芯片置于模具中，模具提供限制芯片移動的邊界，通過離心力使芯片緊靠模具實現(xiàn)對準，最后夾緊轉(zhuǎn)移。該裝置包括底板和壓板，壓板的上表面連接吸盤，吸盤的中心開有第一通孔，第一通孔連接空心桿；底板的上表面固接有開有方孔的模具，底板的下表面放置于托盤上；托盤中心處開有第二通孔，第二通孔連接空心軸的上端，空心軸的上端開有氣孔，空心軸的下端連接電機；空心軸置于真空腔內(nèi)，在空心軸側(cè)壁開氣孔與真空腔相通。本發(fā)明結(jié)構(gòu)簡單，操作方便，效率高，在三維封裝、光電集成等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。

本發(fā)明公開了一種下肢多訓(xùn)練模式康復(fù)機器人，包括踏板轉(zhuǎn)動機構(gòu)、膝髖關(guān)節(jié)運動機構(gòu)和腳踝關(guān)節(jié)運動機構(gòu)。踏板轉(zhuǎn)動機構(gòu)中踏板軸一端與踏板連接，另一端與腿膝髖關(guān)節(jié)運動機構(gòu)和腳踝關(guān)節(jié)運動機構(gòu)連接。膝髖關(guān)節(jié)運動機構(gòu)中連桿與中軸的端部固定連接，減速傳動裝置的輸入端與制動器和驅(qū)動源連接，輸出端與中軸連接。腳踝關(guān)節(jié)運動機構(gòu)的左、右套筒由傳動方向相反的傳動機構(gòu)傳動，輸入傳動機構(gòu)與驅(qū)動源連接，輸出傳動機構(gòu)與踏板軸連接。本裝置實現(xiàn)了繞同一個中心線的膝髖和腳踝關(guān)節(jié)運動的傳動，采用制動器和兩個驅(qū)動源的實時控制，實現(xiàn)了患者下肢六個關(guān)

壽命預(yù)測技術(shù)是目前型號開展定延壽工作的關(guān)鍵技術(shù)之一。現(xiàn)階段主要采用壽命試驗的方法對產(chǎn)品壽命進行評定。由于經(jīng)費等因素的限制，所投入的樣本往往有限，受產(chǎn)品一致性的影響，這種小樣本壽命預(yù)測結(jié)果往往具有隨機性和片面性。而在產(chǎn)品的研制、生產(chǎn)和使用過程中，會存在產(chǎn)品本身及其組成零部件在研制各階段、不同環(huán)境、不同條件下的與壽命相關(guān)的多源信息，如各種試驗信息、仿真信息、相似產(chǎn)品信息、歷史信息等等。因此，可以綜合利用這些信息，建立多源信息融合評估模型，對產(chǎn)品的壽命進行預(yù)測，從而提高預(yù)測結(jié)果的可信性。