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泛素-蛋白酶體體系（Ubiquitin-Proteasome System，簡稱UPS）是細胞內(nèi)最重要的蛋白質降解通路，對維持生物體內(nèi)蛋白質的濃度平衡，以及對調控蛋白、錯誤折疊或受到損傷的蛋白的快速降解起著至關重要的作用，參與了細胞周期、基因表達調控等多種細胞進程，由UPS失常引發(fā)的蛋白質新陳代謝異常與眾多人類重大疾病直接相關。2004年，Aaron Ciechanover, Irwin Rose和Avram Hershko三位科學家被授予了諾貝爾化學獎，以表彰他們對該降解通路的發(fā)現(xiàn)。UPS中蛋白酶體是細胞中最基本的、最重要的不可或缺的、最為復雜的大型全酶超分子復合機器之一，人源蛋白酶體全酶包含至少33種不同的亞基，總原子質量約為2.5MDa。美國FDA批準的多種治療癌癥的藥物分子即以蛋白酶體為直接靶標。近年來，隨著冷凍電鏡技術的發(fā)展和應用，人們對這一大分子機器的結構和功能研究得以不斷深入。2016年，毛有東課題組與合作者報道了人源蛋白酶體基態(tài)的3.6?冷凍電鏡結構及其他三個亞納米分辨構象，并首次發(fā)現(xiàn)一個亞穩(wěn)態(tài)構象的核心顆粒（Core Particle，簡稱CP）底物轉運通道處于開放狀態(tài)（見PNAS 2016, 113: 12991-12996）。2018年4月，該課題組又報道了6個ATPγS結合狀態(tài)下的26S動態(tài)結構，包括三個CP開放態(tài)對應的亞穩(wěn)簡并態(tài)近原子分辨（4~5?）結構（見Nature Communications 2018, 9: 1360）。盡管這些工作揭示了蛋白酶體的基本架構和內(nèi)在運動行為，但由于缺乏蛋白酶體與底物之間的相互作用，人們對于蛋白酶體如何實現(xiàn)底物降解的原子水平工作機制仍一無所知。此外，盡管冷凍電鏡技術近年來廣泛應用于分析具有動態(tài)特征的蛋白復合體結構和平衡態(tài)構象，但對其中間態(tài)結構和非平衡構象分析的分辨率水平往往局限在4～6埃或更低，離真正的全原子水平動力學分析還有相當一段距離。 為了真正實現(xiàn)原子水平的蛋白酶體底物降解動態(tài)過程的冷凍電鏡三維重建和動力學表征，毛有東課題組攻克了兩大技術難題。其一，如何在蛋白酶體完成底物降解之前抓到它的所有可能的中間態(tài)構象？課題組發(fā)展了一種新穎的核酸置換法，利用ATPγS降低AAA-ATPase激酶水解活性的特點，在底物降解中間過程，通過將ATP快速置換成ATPγS，結合快速冷凍的優(yōu)勢，從而撲捉到蛋白酶體在底物降解過程的中間態(tài)。其二，如何在從冷凍電鏡數(shù)據(jù)中分析出更多構象的同時，還把分辨率做到3埃甚至更好？課題組通過多年持續(xù)努力，發(fā)展了多種基于人工智能和機器學習的冷凍電鏡圖像聚類的新型算法，并針對蛋白酶體的動力學特征，設計了一套極其有效的整合了多種算法的多構象分類流程。通過這兩套技術方案的完美結合，課題組成功解析了人源蛋白酶體在降解底物過程中的七種不同的、但差別甚微的、高分辨原子水平的天然態(tài)構象（Native states），完整展示了蛋白酶體從泛素結合到去泛素化，再到底物轉運的動態(tài)過程。與同期在Science上發(fā)表的與底物結合的酵母蛋白酶體的4.2-4.7埃冷凍電鏡結構（Science doi: 10.1126/science.aav0725，來自加州伯克利分校和Scripps研究所）相比，該Nature論文不僅總構象數(shù)量多一倍，全部構象分辨率還高1-2埃。由于Science論文采用了抑制Rpn11去泛素活性的策略，其非天然態(tài)結構中底物并不能真正自由轉運，所推測的機理僅限于底物轉運這一步，對于其他三大Nature論文所回答重要問題均無法給出答案。這體現(xiàn)了該Nature論文不僅在實驗方法的原創(chuàng)性上和數(shù)據(jù)分析水平和質量上，更在科學發(fā)現(xiàn)和問題探究的深度和廣度上大幅超越了來自Science的競爭性論文。圖一 七個利用冷凍電鏡解析的精細原子結構完整揭示了從泛素識別、去泛素化反應、轉運啟動和持續(xù)降解的核心功能動態(tài)過程。 作為整個蛋白酶體的動力來源與運轉核心，AAA-ATPase激酶分子馬達展現(xiàn)出了三種不同的核苷酸水解協(xié)作模式，6個ATPase亞基協(xié)調工作，交替與底物發(fā)生相互作用。在去泛素化過程（EB態(tài)）中，處于對立位置的兩個ATPase亞基Rpt2與Rpt4水解ATP，而Rpt5與Rpt6則釋放ADP，ATPase內(nèi)的底物轉運通道被打開，使得底物可以進入軸心通道；與此同時，去泛素化酶Rpn11亞基與泛素及底物發(fā)生相互作用，執(zhí)行其作為去泛素化酶的功能；在轉運起始過程（EC態(tài)）中，相鄰的兩個ATPase亞基Rpt1與Rpt5會同時水解ATP，調控顆粒（Regulatory Particle，簡稱RP）發(fā)生大規(guī)模轉動并釋放泛素；在底物去折疊與轉運過程（ED態(tài)）中，三個相鄰的ATPase亞基會分別同步進行ATP的結合、ADP的釋放與ATP的水解，這一過程會單向傳遞下去，將ATP水解釋放的化學能轉換為機械能，使得相應的ATPase亞基發(fā)生剛體轉動，推動底物的去折疊和單向輸運，同時CP的轉運通道入口打開，底物被送入通道中進行降解。這些研究結果為幾十年來對蛋白酶體功能的研究提供了寶貴的第一手原子結構和動力學信息，對于理解生物體內(nèi)蛋白質的降解過程和一系列負責物質輸運的ATPase馬達分子的一般工作原理具有極為重要的科學意義。

組蛋白的翻譯后修飾對于表觀遺傳調控及多種生物學過程具有重要意義。一系列新的賴氨酸化學修飾（如巴豆酰化、琥珀酰化等）展示出組蛋白修飾前所未有的多樣性及動態(tài)變化特征。可遺傳編碼的光交聯(lián)探針已經(jīng)成為研究活細胞內(nèi)蛋白-蛋白相互作用的重要工具，成功地將該技術拓展到組蛋白的化學修飾研究中，開發(fā)了可遺傳編碼的組蛋白光親和標簽，將會極大地推動組蛋白化學修飾的識別機制和功能研究。?該技術的設計包括兩個部分：a）一套帶有翻譯后修飾的賴氨酸遺傳編碼系統(tǒng)，可以在特定位點插入帶修飾的賴氨酸。此外，在賴氨酸的主鏈上還帶有光交聯(lián)基團，可在UV光下與修飾相關的蛋白發(fā)生共價交聯(lián)，可以用于研究該修飾特定的效應蛋白。b）一套帶有保護基團的賴氨酸遺傳編碼系統(tǒng)，保護基團可以在大腸桿菌自身的還原性環(huán)境中發(fā)生脫除，將帶有光交聯(lián)基團的賴氨酸定點插入到組蛋白當中，用于證實交聯(lián)到的效應蛋白的特異性。該團隊以巴豆酰化修飾為代表，發(fā)展了該技術對應的賴氨酸巴豆酰化修飾的光交聯(lián)探針（K*cr）和帶有保護基團的光交聯(lián)探針（PNBK*）兩個探針，將這兩種探針分別引入到組蛋白H3的56位和79位，并通過光交聯(lián)基團捕捉到了H3上79位巴豆酰化的去乙酰化酶Sirt3。

本發(fā)明公開一種 Toll 作用蛋白(Toll-interactingprotein，Tollip)基因在腦卒中疾病中的功能和應用，屬 于基因的功能與應用領域。本發(fā)明以 Tollip 基因敲除小鼠為實驗對象，通過大腦中動脈缺血再灌注模型， 結果表明與野生型對照小鼠對比，Tollip 基因敲除小鼠腦袋梗死體積明顯減少，神經(jīng)功能明顯好轉，腦 袋死亡的細胞

一、成果簡介 該技術成果在系統(tǒng)地研究分析了魚類主要成分魚肉、魚骨、魚皮成分組成及蛋白質功能特性的基礎上，分別以魚肉、魚骨、魚皮為主要原料，通過特定原料預處理、生物酶解技術，結合現(xiàn)代分離、干燥等技術開發(fā)了 系列具有特定功能的魚類蛋白、魚肉蛋白肽、魚皮蛋白肽、魚骨蛋白鈣等產(chǎn)品。根據(jù)魚類蛋白各類產(chǎn)品的功能和加工特性，開發(fā)加工成各類營養(yǎng)功能食品、美容護膚品、生物保鮮劑、抗凍劑等具有特定用途的系列產(chǎn)品。

細胞因子是特異性細胞產(chǎn)生的，一類能夠在細胞間傳遞信息、具 有免疫調節(jié)和效應功能的蛋白質。其中細胞因子介導的自身免疫是引 起自身免疫性疾病的一種重要的機制。白介素-17(IL-17)是目前新 發(fā)現(xiàn)的細胞因子，是由 Thl7 細胞分泌的致炎細胞因子，在機體炎癥 反應以及自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。參與包括風濕性關節(jié) 炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等多種自身免疫性疾病的發(fā)病與發(fā)展。 白介素-17 與其受體結合后通過信號轉導而發(fā)揮作用。白介素-17 受 體融合蛋白能與

一、項目簡介 奶牛遺傳物質多年來主要依靠進口，本研究正是以自主培育種公牛為出發(fā)點，降低進口依賴。中國奶業(yè)尚未發(fā)展到以乳蛋白率定價，但從國際發(fā)展趨勢，這是遲早的現(xiàn)實，建立健全傳統(tǒng)育種體系同時研發(fā)分子育種關鍵技術，是應對可能發(fā)生的國家安全問題。高乳蛋白是對優(yōu)質原料奶鮮奶的最高要求，作為最全價的動物蛋白，是奶酪生產(chǎn)的關鍵，因此本研究成果對國家利益、公民公共利益以及產(chǎn)業(yè)發(fā)展都用重大影響。對于影響乳蛋白的重要基因，通過驗證其在中國荷斯坦牛群中的功能；同時又利用

本成果以水溶性丙烯酸酯樹脂為基體制備特種膠黏劑，膠黏劑可與水任意比例混合，VOC含量低，無刺激性氣味。膠黏劑在基材表面干燥后，室溫狀態(tài)下為無色透明薄膜，在一定溫度下軟化并具有一定粘結性，繼續(xù)升溫并保持一段時間后可以形成熱固性樹脂，具有較高的粘結強度。本成果已經(jīng)通過中試試驗，產(chǎn)品質量穩(wěn)定，具有進行大規(guī)模生產(chǎn)的前景和能力。

項目簡介本項目采用兩步催化法合成水溶性酚醛樹脂，實現(xiàn)了苯酚苯環(huán)上的多元羥甲基化反應，使酚羥基鄰對位上亞甲基克分子比達到o／p=2，保證產(chǎn)品具備更強的脫水縮合反應能力。經(jīng)減壓脫水后，水溶性甲階酚醛樹脂的有效含量達到82%，殘留甲醛量為1.1%( wt)，游離酚為0.05%( wt)。作為膠粘劑，該產(chǎn)品不僅提高了固化速度，而且降低了固化溫度。該技術在遼寧某廠已經(jīng)實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。二、市場前景水溶性酚醛樹脂是合成酚醛樹脂的甲階產(chǎn)品，具有良好的耐水性和力學強度，作為膠粘劑特別適合于人造木材板、木材改性和橡膠制品加工等。由于酚醛樹脂還具有良好的阻燃性，即使燃燒時也不會熔融，不產(chǎn)生一氧化碳有毒氣體等優(yōu)點，因此由水溶性酚醛樹脂制備的酚醛泡沫塑料可以在許多工業(yè)領域應用，同時也時一代理想的環(huán)保絕熱材料。三、主要設備及投資夾套式搪瓷襯里攪拌反應釜，保溫中間罐，（2t蒸汽鍋爐自備）。按照月生產(chǎn)60噸計算，需要投資20萬元。四、效益分析按照同類進口產(chǎn)品市場價格計算，應用本技術生產(chǎn)的產(chǎn)品稅前利潤為900～1200元/噸。五、合作方式技術轉讓。項目負責人：黎鋼聯(lián)系電話： 022-60202443

本發(fā)明公開了一種光子暗化漂白裝置，以解決目前在摻鐿光纖 激光運行過程中光子暗化現(xiàn)象的缺少干預的局面。本發(fā)明包括暗化漂 白光源及其驅動電源。本發(fā)明是在摻鐿光纖激光器內(nèi)部上增加一套暗 化漂白裝置，因此不改變光纖激光器的主體結構，具有高的適用性。 本發(fā)明裝置尤其適合于工作中的周期性的對光纖激光器暗化進行漂 白，促進了光纖激光器的使用過程功率的穩(wěn)定性，減緩了激光器光子 暗化進程，提高了激光器的使用壽命。

可應用