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纖維化擴展中旁張力信號介導的肌成纖維細胞和纖維細胞通訊

《美國國家科學院院刊》（ PNAS）在線發表了清華大學醫學院生物醫學工程系和清華-北大生命聯合中心杜亞楠教授研究組題為“纖維化擴展中旁張力信號介導的肌成纖維細胞和纖維細胞通訊”(Matrix-transmitted paratensile signaling enables myofibroblast-fibroblast crosstalk in fibrosis expansion)的研究長文。該研究應用單細胞力學刺激和體外仿生模型結合數學模型計算，系統探究了基質材料介導的力學信號在細胞間通訊的時空作用模式、分子基礎，及其在纖維化發展蔓延過程中的作用，為細胞間力學信號介導的成纖維細胞（FB）-肌成纖維細胞(MF)互作提供了直接證據，并將這種纖維化發展進程中基質纖維介導的新型細胞間通訊模式命名為 “旁張力信號”（Paratensile signaling）。組織器官在受到損傷之后，會發生損傷修復，誘發組織纖維化。如果沒有有效的控制措施，慢性纖維化疾病會最終導致組織硬化，誘發器官衰竭。有研究表明，在現代社會死亡病例中有將近50%與組織器官的慢性纖維化相關，包括此次新冠肺炎，會伴有肺部纖維化，重癥患者纖維化進一步蔓延可導致呼吸衰竭，肺部纖維化也是愈后后遺癥的重要風險因素之一。成纖維細胞的持續激活是各類組織纖維化中的主要誘因，在組織器官受到損傷或病毒感染之后，組織內的成纖維細胞FB會受到“旁分泌因子”（paracrine factors），例如TGF-b，PDGF等誘導，激活分化成為肌成纖維細胞MF，并分泌大量的細胞因子及細胞外基質，造成更廣泛的成纖維細胞激活和組織硬化，進而引起組織器官內纖維化區域蔓延。除了感知化學信號，部分研究顯示體外細胞會導致細胞外基質生物化學及生物物理性質的改變，也有研究表明細胞能夠感受細胞外基質的物理特性，比如硬度、粘彈性等并作出響應。2017年，杜亞楠課題組發表于《自然·材料》的研究發現，在肝臟纖維化早期，肝竇內皮細胞可通過膠原纖維束傳遞力學信號激活星型細胞，導致肝臟纖維化蔓延。但是到目前為止，纖維化進展過程中細胞外基質材料介導的細胞間力學通訊的模式是否保守，以及其在組織器官內的蔓延模式、相關分子機制尚不明確。圖1 組織纖維化擴展中旁張力信號介導的細胞間機械通訊示意圖旁張力信號包含三個過程，一、力學信號的產生；二、力學信號在細胞外基質傳遞；三、周圍細胞接受力學信號刺激作出響應。此過程介導了纖維化區域在組織內的擴張蔓延。研究團隊首先在單細胞和多細胞水平上，通過統計FB和MF細胞收縮力和互作結果，顯示細胞間存在基于膠原纖維化介質的細胞間通訊。為了進一步證明細胞間的機械通訊行為，團隊建立了基于原子力顯微鏡可通過膠原纖維對單細胞施加可控、細胞級別力刺激的研究平臺，利用該平臺盡可能去除旁分泌等化學信號對細胞造成的影響。團隊研究了來源于不同組織（肝臟、心臟和皮膚）的成纖維細胞對于旁張力信號的響應模式，即旁張力信號作用機制的三個過程：力的產生-力學信號在細胞外基質傳遞-臨近細胞感受力學信號作出響應；研究發現距離施力細胞70微米之外的細胞能在1秒之內對旁張力信號作出響應，并且初步證明細胞表面膠原蛋白受體Integrin/DDR2和機械力敏感鈣離子通道Pizeo1介導了細胞間力學信號向細胞內生物化學信號的轉變。基于實驗現象，團隊進一步建立了基于單純旁張力的數學模擬計算方法（Fibroblast - Myofibroblast Populated Collagen Lattice model, FMPCL），利用該數學模型可重現體外實驗結果，包括細胞力產生、膠原纖維束的聚集及旁張力信號介導的成纖維細胞的激活，同時可預測在單細胞、多細胞水平下細胞間作用距離對于細胞激活的程度。在細胞水平研究的基礎上，進一步結合微加工技術、組織工程手段和報告基因系統，分別構建了可模擬纖維化蔓延界面的體外纖維化灶擴展（ fibrotic foci expansion）模型和可模擬心臟纖維化擴展的體外仿生模型，并結合數學仿真，發現在纖維化組織和正常組織交界面（border zone）存在廣泛的MF-BF細胞間旁張力通訊，導致界面不斷擴展、纖維化區域蔓延。使用激光切割技術切斷介質膠原纖維束，能夠顯著的阻斷纖維化區域的蔓延。同樣，阻斷細胞間旁張力通訊能夠抑制體外仿生模型中心臟纖維化的蔓延，證明了旁張力信號在組織纖維化擴展蔓延中不可或缺的作用（圖2）。圖2 纖維化蔓延界面和心臟纖維化仿生體外組織模型和數學模型在纖維化蔓延界面體外（A）和數學模擬（B）仿生模型中，在未干預的情況下，纖維化區域呈現顯著蔓延并伴隨著成纖維細胞的激活。通過顯微切割技術切斷纖維化界面的膠原纖維阻斷旁張力信號，纖維化蔓延趨勢得到顯著抑制。同樣在模擬心臟心室壁的組織纖維化模型和數學模擬模型中（C），在未干預情況下均出現顯著纖維化蔓延，但是經過小分子BAPN處理抑制膠原纖維重塑，纖維化區域的蔓延得到抑制。該研究為細胞外基質材料介導的細胞間機械通訊提供了直接證據，“旁張力”細胞間通訊模式是對現有基于生化因子的“旁分泌”信號機制的重要補充（見視頻），為纖維化病理研究提供了新視角，為臨床干預纖維化疾病提供了新思路。清華大學醫學院生物醫學工程系教授、北大-清華生命聯合中心研究員杜亞楠為本論文通訊作者，杜亞楠研究組已畢業博士劉龍偉、碩士于鴻升為本文的共同第一作者。杜亞楠課題組已畢業博士趙輝、鄢曉君，在讀博士生龍藝、吳釗釗、尤志峰、周律等對此項工作有重要貢獻。該研究得到了北京市自然科學基金、北京市自然科學技術委員會和國家自然科學基金的資助。文章鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2020/04/30/1910650117?from=groupmessage&isappinstalled=0

清華大學 2021-04-11

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