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本團隊基于電磁冶金領域二十余年的積累，掌握了銅合金領域最具挑戰性的銅鉻鋯合金的非真空熔煉-長尺寸大卷重電磁連鑄技術，開發出易偏析銅合金合金超細化與均質化連鑄技術、高性能銅合金多模式定制磁場凈化技術等一系列具有自主知識產權的核心技術。 一、項目分類 關鍵核心技術突破、顯著效益成果轉化 二、成果簡介 本團隊基于電磁冶金領域二十余年的積累，掌握了銅合金領域最具挑戰性的銅鉻鋯合金的非真空熔煉-長尺寸大卷重電磁連鑄技術，開發出易偏析銅合金合金超細化與均質化連鑄技術、高性能銅合金多模式定制磁場凈化技術等一系列具有自主知識產權的核心技術。相關技術應用于高強高導高彈銅合金領域如銅鉻鋯合金、銅鎳錫合金、銅鈦合金、銅碲合金及超高純無氧銅的規模化制備等都取得較好的效果。 1）銅鉻鋯非真空熔煉-電磁連鑄技術 由于鉻、鋯元素和氧的親和力較大，所以合金元素的燒損是銅鉻鋯合金的熔煉必須解決的問題。本項目團隊在銅合金熔煉，特別是銅鉻鋯合金的非真空熔煉方面，開展了近20年的研究，開發了一系列具有自主知識產權的非真空熔煉連鑄技術、成分穩定控制技術、合金熔體潔凈化技術等，獲授權發明專利和實用新型專利近20項。本團隊已在完成中試級表面光滑、內部致密無裂紋、成分均勻的全等軸晶銅鉻鋯棒線材，鑄態宏觀晶粒度經上海材料研究所測定為M-9.0級。此外，本團隊從前期研究中，從塑形變形工藝和熱處理工藝角度，提出采用多道次連續擠壓及熱處理工藝優化銅鉻鋯合金想性能的方法，并成功將銅鉻鋯棒材性能的抗拉強度提高到654MPa，斷后延伸率為13.5%，且電導率還能保持在79.3%IACS；這遠遠高于2017年電車線用銅鉻鋯合金線材國家標準的性能要求：抗拉強度＞570MPa，塑性＞3%，電導率＞75%IACS。相關技術已與世界五百強新興際華集團下屬新興發展集團有限公司達成1800萬元專利轉讓。 2）高均質超細晶電磁連鑄技術 傳統連鑄制備過程中多元銅合金如銅鉻鋯合金等常存在組織粗大、成分偏析等問題，這將會嚴重影響后續的材料加工過程，導致在后續的軋制，擠壓等工藝過程中很容易產生軋制裂紋等缺陷。本團隊開發的電磁場連鑄過程易偏析合金超細化與均質化調控技術，能在連鑄過程中，充分攪拌熔體，均勻化凝固前沿溫度，實現易偏析合金的超細化與均質化。該技術已被應用于銅鎳錫合金的連鑄中，實現了該合金連鑄制備的超細化和均質化，所制備全等軸晶銅鎳錫合金鑄態組織宏觀晶粒度達到M-10.0級。目前該技術已實現中試級百米長度的連續電磁鑄造，且已與寧波博威、上海中船重工711研究所、銅陵金威、溫州元鼎等開展合作。進一步將該技術推廣于銅碲、銅鐵、銅鈦的連鑄，均取得了極為優異的細晶、表面光潔、成分均勻的連鑄效果。 3）超高純無氧銅電磁連鑄技術 金屬材料純凈度是提高其力學和電學等綜合性能的關鍵因素，是制備高品質金屬材料的關鍵環節。高端金屬材料中夾雜物和氣泡對材料性能影響巨大，許多高端金屬材料的開發都取決于這類缺陷的控制水平。本團隊參與開發的金屬連鑄多模式定制磁場凈化技術，已成功應用于高純高導無氧銅材料的制備，可將銅中氧含量中降低3ppm以下，達到目前世界無氧銅的最高標準——美國ASTM≤3ppm。與此同時，該高純無氧銅的電導率高達100.1%IACS，目前已全面取代進口并用于我國蘭州重離子加速器、散裂中子源大科學裝置、美國Michigan大學FRIB裝置等重大科學裝置建設。該項技術已獲得2015年度上海市技術發明一等獎，2015年度教育部自然科學二等獎，2015年度教育部技術進步二等獎等獎項。目前該技術已與福建紫金銅業、上海上大眾鑫科技發展有限公司、寧波興業、寧波金田等開展深入合作。

南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室、生命科學學院、藥學院教授饒子和院士，南開大學生命科學學院2014屆博士畢業生、上海科技大學王權教授，英國伯明翰大學Gurdyal Besra教授，上海科技大學李俊副研究員為論文共同通訊作者。南開大學生命科學學院2019屆博士畢業生張璐（排名第一）、上?？萍即髮W博士生趙耀為論文共同第一作者，南開大學藥學院趙煒教授是該成果合作者之一，南開大學生命科學學院2016級本科生吳方羽參與文章發表。南開大學細胞應答交叉科學中心為論文通訊單位之一。據介紹，該聯合研究團隊綜合利用冷凍電子顯微鏡技術和X射線晶體學技術解析了抗結核一線藥物乙胺丁醇與靶標蛋白，分枝桿菌膜蛋白糖基轉移酶EmbA-EmbB-AcpM2蛋白復合物，及與EmbC2-AcpM2蛋白復合物與乙胺丁醇結合的高分辨率三維結構，首次闡明這個使用了近60年，治愈了無數結核病感染者的一線藥物的抑制作用機理，并首次揭示了臨床耐藥的分子機制。研究結果顯示，每個Emb蛋白單體均為含有氨基端15次跨膜螺旋的跨膜區和羧基端可溶區結構域的折疊形式，并且以EmbA-EmbB或EmbC-EmbC組成異源或同源二聚體，并首次報道了每個Emb蛋白均在胞內結合一個?；d脂蛋白AcpM，最終組成EmbA-EmbB-AcpM2/EmbC2-AcpM2蛋白復合物。據悉，這是世界上第一個解析的源于結核分枝桿菌的膜蛋白三維結構，該研究共解析并向蛋白質數據庫（protein data bank, PDB）投遞5個蛋白質結構坐標，為全世界范圍研發設計新型抗結核抑制劑提供可靠的數據支撐。饒子和院士團隊長期致力于抗結核藥物重要靶標蛋白質的結構和功能研究以及抗結核新藥研發，此項最新研究成果是繼2018年饒子和院士南開團隊在《科學》雜志發表分枝桿菌呼吸鏈超級復合物高分辨率結構，2019年上?？萍即髮W團隊在《細胞》雜志發表分枝桿菌關鍵藥靶跨膜轉運蛋白MmpL3與抑制劑復合物結構后，在抗結核藥物研發領域的又一重大科研成果。

本發明的目的在于提供了一種裝載具有干擾素誘導活性的聚肌胞苷酸，并加入殼寡糖作為佐劑的鴨疫里默氏菌菌影疫苗。該方案首先構建溫控表達載體，電轉化入鴨疫里默氏菌原生質體，篩選陽性克隆后28℃增菌培養，然后42℃誘導裂解基因的表達，待OD600不再降低時，加入聚賴氨酸繼續作用以充分裂解活菌，然后離心分離菌體。將干燥菌體與6mg/mL的聚肌胞溶液等比例混合，使聚肌胞包埋進入菌影內，然后加入2%殼寡糖水溶液攪拌形成均一的混合物，分裝于西林瓶，冷凍干燥，即得到鴨疫里默氏菌新型菌影疫苗。本發明所制備的菌影疫苗經飲水免疫，既可以刺激呼吸道和消化道黏膜的局部免疫，也可以激發體液免疫，對機體的保護效果與注射免疫無明顯差異。

鎂合金是作為一種輕質金屬結構材料，具有密度低、比強度和比剛度高、阻尼性能好、電磁屏蔽效果好、鑄造性能優良和加工性能好的優點，獲得了廣泛的應用前景。在鎂合金產業化應用過程中，稀土往往作為制備過程中的優化劑來改善合金的熔體純凈度、晶粒細化度及產品外觀質量，同時可大幅度提升合金的強度與延伸率。但是目前普遍使用的稀土鎂合金強度低導熱性能差，限制了其大規模應用。因此，開發具有高導熱性、高強度的鎂合金對于擴大鎂合金在 5G 通信、3C 器件及汽車產品等需要高散熱領域的應用，具有極其重要的意義。 高導熱高強度鎂合金是在一定配比的 Mg-Zn-Zr 系列合金中添加 Nd 稀土金屬，Nd 的添加可以改善合金的熔體純凈度、晶粒細化度及產品外觀質量，并有效析出基體中的 Zn和 Zr 原子，有效提升合金的導熱性能和力學強度。鎂合金的導熱性能可以通過導熱率來體現，力學性能可以通過抗拉強度，屈服強度體現。高的導熱性能可以保證合金在散熱器件領域的熱導性能指標，使器件可以具有較快的熱量傳輸能力，使設備內部熱量及時排出;高的力學強度可以保證合金作為結構件的力學性能指標，使其作為結構件更為可靠。相較于傳統鎂合金，團隊通過添加 Nd 稀土元素可以有效提升鎂合金的導熱性能和力學強度，Nd 一般分布于晶界，可以弱化鎂合金的織構，提升鎂合金各晶粒之間的協調能力:而且 Nd 在鎂合金成型過程中可以與 Zn 原子結合形成熱穩定的第二相，促進動態再結晶提升鎂合金的強度:此外，Nd 元素的添加會與基體中的 Zn 元素結合，減弱基體中的晶格畸變，提升鎂合金的熱導率。

鹽脅迫直接影響植物的生長，我國現有約9913萬公頃的鹽堿土地，占全國可用耕地面積近四分之一，無法進行大規模農作物種植。植物耐鹽堿促生菌可以通過調節土壤pH值，促進植物對營養物質的吸收，調節植物激素，調節植物耐受氧化和滲透脅迫的能力等，幫助植物抵抗鹽堿脅迫在逆境下生長增產。 對于耐鹽堿促生菌Bacillus subtilis N51和Bacillus cereus T146，實驗室現通過連續發酵，優化發酵工藝以及噴霧干燥工藝，制備孢子形成率達70%以上、干粉菌劑活菌數目達1010/g的菌劑。 對于菌株Kocuria sp. LA1T6、Bacillus sp. LA1T8和Pseudomonas sp.T44，實驗室現進行多糖包衣制劑的開發，研制高穩定性、成膜性、安全性和緩釋性的包衣制劑。

技術分析（創新性、先進性、獨占性） （1）耐藥菌感染已經成為危害公共安全和人類健康的重大疾病 近年來，隨著抗菌藥物的增加和廣泛應用，細菌耐藥性問題日益突出，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、產超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)腸桿菌、多種耐藥性結核桿菌(MDRMT) 等超級耐藥致病菌相繼產生和擴散，嚴重危害公共安全和威脅人類健康，減少耐藥菌株的生成和研制新的抗菌藥物不僅成為醫藥界必須解決的重大問題，而且引起了國際社會和各國政府的高度關注。2014年，WHO首次發布了全球抗生素耐藥報告；2016年，聯合國在紐約聯合國總部召開“抗生素耐藥性問題高級別會議”，WHO再次發布報告，全面審視了全球的耐藥菌情況。2016年在杭州舉行的二十國集團（G20）領導人峰會，專門提出要推動全球應對抗生素耐藥性問題。美國、中國等國家高度重視耐藥菌的危害和防控，美國政府2015年制定了為期5年的抗擊耐藥細菌國家行動計劃；中國政府制定了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016 —2020 年）》。耐藥菌感染，已經成為危害世界公共安全和人類健康的重大疾病。 （2）中醫藥防治感染性疾病具有確切的療效和明顯的優勢 感染性疾病在中醫典籍中常被稱為外感疾病，有外感熱病、傷寒、溫病、溫疫等稱謂。幾千年來，中醫藥為中國人民的健康，尤其是在預防和控制感染疾病方面做出了重大貢獻。中藥藥效物質研究是中藥實現現代化和國際化的突破口，《“十三五”中醫藥科技創新專項規劃》明確了中藥藥效物質研究是國家中長期重點關注的內容之一，強調發展前沿關鍵技術與創新方法的重要性；同時要求在中醫藥原創思維的指導下，加強系統生物學、合成化學、大數據等多學科前沿技術與中醫藥的深度交叉融合，促進中醫藥研究策略的優化和復雜系統研究方法學上的變革，解決當前中醫藥的研究瓶頸問題。 （3）項目建立了中藥防治耐藥菌創新藥物發現新模式 項目建立了以“方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”、“有效成分-病證-菌”和“結構-網絡-靶標”的中藥防治耐藥菌創新藥物發現的新模式，建立了抗耐藥菌創新藥物發現與評價的技術體系和平臺，為解決日益嚴重的細菌耐藥性問題提供新思路、建立新體系、開發新藥物。 抗耐藥菌創新藥物發現新平臺 項目建立中藥防治耐藥菌創新藥物發現新模式，基于計算機輔助設計的防治耐藥菌創新中藥發現；基于高通量高內涵篩選的防治耐藥菌創新中藥發現；基于網絡藥理學的防治耐藥菌創新中藥發現；基于新靶點的防治耐藥菌創新中藥發現，突破了中藥防治耐藥菌新品種的評價技術：基于病證菌模型的創新中藥評價；基于毒效整合的創新中藥評價。 （4）篩選出中藥防治耐藥菌候選藥物兩個 ① 基于“方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”理念篩選出中藥五類新藥1個-廣藿香油 通過前期對大量中藥方劑抗耐藥菌活性進行篩選，發現廣藿香在大量具有抗耐藥菌活性的中藥方劑中都有出現，初步活性測試也表明，中藥廣藿香具有較強的抗耐藥菌效價。進一步研究還發現廣藿香水提物和醇提物的抗耐藥菌效果遠不如廣藿香油，因此廣藿香油是廣藿香抗耐藥菌活性的有效部位。 廣藿香油的藥效學研究 針對廣藿香油能“芳香化濕”治療陰道炎的臨床應用，我們通過構建家兔陰道炎模型、大小鼠陰道炎模型、原發性痛經模型、斑馬魚血管損傷模型、多種動物離體子宮模型等，通過細菌篩選、細胞篩選等試驗平臺，借助超高分辨率激光共聚焦顯微鏡、高內涵成像系統、流式細胞儀等先進設備對廣藿香油治療陰道炎的物質基礎、量效關系、藥理作用機理等進行了研究，表明廣藿香油對于陰道炎具較好的治療效果。隨后項目對廣藿香油栓劑的制備工藝、質量標準草案等進行了研究制定，并對藥理作用與毒理進行了評價。 ② 基于“有效成分-病證-菌”理念篩選出抗耐藥菌新藥1個-廣藿香酮共軛取代衍生物（CDPC-B7）片劑 廣藿香酮是廣藿香油的有效成分之一，具有多種生物活性，包括胃腸道調節功能、抗炎和抗菌等作用。經實驗證明，廣藿香酮能夠抑制白色念珠菌（Candida albicans）、新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）、黑根霉菌（Rhizopus nigricans）和其他真菌，體內研究表明對大腸埃希菌（E. coli）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）均有抑制作用。而且，廣藿香酮單體對棒狀桿菌和金黃桿菌的最小抑菌濃度小于0.098 μg/mL。經藥代動力學研究表明，廣藿香酮具有良好的口服吸收效果。 為了進一步優化藥物抑菌療效，降低毒副作用，我們利用分子對接以及網絡藥理學等方法，研究了廣藿香酮復雜的抗菌作用機制和抗菌作用的靶點。并通過基于靶點藥物設計方法，針對性的設計了一類能與靶點緊密結合的廣藿香酮創新衍生物，并通過借助有機合成方法學手段對化合物合成工藝進行了設計和優化，實現了創新廣藿香酮衍生物庫的構建。隨后通過抗菌活性驗證、片劑制備工藝、質量標準草案等進行了研究制定，并對藥理作用與毒理進行了評價。

該技術屬于微生物農藥行業，使用的是專利菌種，制備工藝重 點解決了黃色籃狀菌分生孢子的發酵培養和與普通助劑生物相容性差的技術難 題，目前國內沒有相關制劑研究和開發。本技術優化了發酵條件，在配方中選 用了生物相容性好的助劑和保護劑，產品穩定性好。生產加工操作相對容易； 黃色籃狀菌可濕性粉劑具備制劑穩定，使用、貯存及運輸方便等特點。黃色籃 狀菌可濕粉劑對花生、棉花等多種作物土傳病害防效顯著，防治對象不容易產青島農業大學科技成果介紹 2017 －57－ 生抗藥性，對人畜及天敵安全，是生產無公害農產品的首選藥劑，經在花生和 棉花上應用，盆栽試驗防病效果 85%以上；田間試驗防病效果 60%以上，增產 10% 以上。 

氟嘧菌酯是農藥殺菌劑，廣泛用于治療水稻，小麥，馬鈴薯，蔬菜，咖啡等作物的枯葉 病。氟嘧菌酯的商標名為，中文商品名，國外專利即將到期。 本課題組已完成氟嘧菌酯原料藥合成，工藝路線先進，有成本和環保優勢，利潤空間大。 目前在進行制劑研究，計劃進行國家批文申請。

從多種環境中篩選出具有高效增殖和益生能力的枯草芽孢桿菌、臘樣芽孢桿菌、乳酸桿菌、酵母菌、反硝化菌等微生物菌株，分別建立了高密度發酵工藝和菌體回收、節能干燥、高活力保藏以及制劑復配技術。