系列功能生物活性肽制劑

生物、醫藥及醫療機械

生物活性肽具有多種人體代謝和生理調節功能，易消化吸收，有促進免疫、激素調節、抗菌、抗病毒、降血壓、降血脂等作用，是當前國際食品界最熱門的研究課題和極具發展前景的功能因子。以抗菌肽為例，全球每年因細菌感染病患高達15億人，死亡人數可達460萬，特別是多藥耐藥菌感染導致的高死亡率嚴重危害公眾生命健康。抗生素的出現直接拯救數以千萬人的生命，然而隨著抗生素的廣泛使用，病原微生物在體內日益產生抗體，甚至出現了超級細菌，導致沒有相應的抗生素治療。然而，抗生素的成本和新抗生素的開發遠遠落后于新的耐藥細菌的發生。此外，抗生素很可能引起宿主的不良反應。因此，新的耐藥細菌的發生和商業化抗生素引起的不良反應，迫切需要開發高效、低毒的抗菌藥物，同時也不會引起細菌對該藥物的耐藥性。抗菌肽（AMP）是生物體為抵御外源性病原菌入侵而產生的一類多肽物質，也是自然免疫的重要組成部分，具有陽離子性和兩親性的基本結構特征。抗菌肽與傳統抗生素相比，具有抗菌廣普、殺菌迅速、耐藥性低等傳統抗生素無法比擬的系列優點，有望開發成為一類高效、低毒的新型抗菌藥物。天然抗菌肽的活性較低，而且在生產中抗菌肽的檢測問題也是一大難題，也不能保證抗菌肽完全沒有副作用。抗菌肽的應用研究表明，抗菌肽氨基酸的肽鏈長度越短，抗菌肽的性能越穩定，生產成本就越低，因此短肽的設計完全可以降低其生產成本。基于抗菌肽藥效團模型，通過非天然氨基酸替換、氨基酸側鏈改造及多肽末端修飾等方法，可篩選出抗菌活性好、耐酶穩定性強、化學合成容易的抗菌肽及其擬肽類似物，成功解決了抗菌肽的規模化生產與耐酶穩定性問題。盡管高效、低毒的抗菌肽可以通過動物模型進行大規模實驗篩選，但這會極大增加研究成本、降低開發效率，所以需要探索一種成本低、效率高的抗菌肽合成方法。

相比液相合成法，固相合成法方便迅速，純度高，成為多肽合成的首選。其原理是將第一個氨基酸接到固相載體上，將保護的第二個氨基酸與之縮合。因產物在固相載體上，因此反應中殘余試劑的清洗很容易。之后脫去保護基，使第三個氨基酸與之縮合，如此反復。最后將合成的肽從固相載體上切割下來，經純化即可。在一個固相載體上連接氨基酸，可人工控制氨基酸的數量和種類，這種方法的優勢在于提供了更多多肽的結構可能性，可同時使用天然和非天然氨基酸。細胞膜色譜法是將活性組織細胞膜結合到特定載體表面制成細胞膜固定相，再利用色譜學技術研究流動相中藥物與與固定相上細胞膜及膜受體的相互作用規律的受體動力學新方法。被分析成分如果與特定的細胞膜受體存在特異性結合，就可在細胞膜色譜模型中反映出來。該方法原理與抗菌肽-細菌吸附法相似，且同樣具有快速篩選抗菌肽的優點，不存在因活體細菌吸收營養物質而導致準確性相對較低的現象。

本項目采用一株化合物法固相合成多肽庫，并從中篩選細菌靶向肽，預期結果希望可以利用細胞膜色譜篩選出一種或多種針對某一種細菌的靶向多肽。通過制備硅膠包覆特定細菌細胞膜，合成的細胞膜色譜用于分離出特異性抗菌肽并進行體內體外的細菌靶向篩選。通過篩選出具有抗菌性能的多肽，該抗菌肽具有序列鏈短、廣譜抗菌活性、低毒性、無溶血毒性的特點。本發明的抗菌肽可用于制備抗菌敷料、制備預防或治療細菌感染的藥物，其對耐藥菌(大腸桿菌、金黃葡萄球菌、皮皮葡萄球菌、枯草芽孢桿菌)及真菌（白色念球菌）的抗菌效果較好。本發明的抗菌肽分子量小，化學合成難度小，具有熱穩定性好、合成方便等優點，大幅降低了生產成本，且具有良好的生物安全性，不易引起耐藥性，其有望成為新型抗生素的候選藥物，在臨床抗菌藥物中具有良好的應用前景。

現階段，我國從事研究和生產抗菌肽的企業有深圳圣西馬、廣東海納川生物、中農穎泰、江蘇普萊醫藥、康元生物、東寶生物、蔚藍生物等。據市場調查網發布的《2020-2025年中國抗菌肽市場供應概況通用研究報告》顯示，2016-2020年，我國抗菌肽市場規模處于穩定增長態勢，年均復合增長率達到9.0%以上，發展到2020年抗菌肽市場規模已突破100億元。抗菌肽市場發展潛力巨大，預計2026年，我國抗菌肽市場規模將達到150億元。抗菌肽對細菌、某些病毒、真菌和原蟲及對一些腫瘤細胞的殺傷作用，對正常哺乳動物和昆蟲細胞卻無明顯的毒副作用。抗菌肽的這些特點及它在動物、植物、食品和醫藥等方面的巨大的應用價值展示了抗菌肽廣闊的應用前景。

我們同時研發其他系列的多功能肽，均具有優異的，生物相容性，如①具有良好減肥效果的無毒、無副作用的減肥肽；②具有抗衰老、抗癌活性的抗氧化肽；③具有抗血栓性能的抗凝血肽；④具有抗癌活性的抗癌肽；⑤具有降血糖功能的降糖肽等等。