高尿酸血癥是指血液中尿酸濃度超過其在水中的溶解度（約為 420μM），具有顯著的健康風險，包括尿酸鹽在關節、腎臟或尿道中沉淀，導致痛風、腎損傷或尿路結石等疾病。此外，高尿酸血癥還與中風、高血壓、動脈粥樣硬化、心血管疾病（CVD）和 2 型糖尿病等多種疾病的風險增加相關。高尿酸血癥的患病率在全球范圍內日益成為一個關注焦點，特別是在發達國家。例如，在美國，約有 21%的普通人口患有無癥狀高尿酸血癥，3-4%的人患有痛風。然而，用于降低尿酸治療的藥物，如黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑、尿酸排泄劑和尿酸酶，存在嚴重的副作用，包括肝毒性、腎毒性、過敏反應、與心血管疾病相關的死亡、腎結石、急性腎功能衰竭或輸注反應等。這導致醫生有條件地不推薦無癥狀高尿酸血癥患者啟動降尿酸治療，即便包括那些合并慢性腎臟疾病、心血管疾病、尿路結石或高血壓的患者。因此，目前仍然沒有手段干預高尿酸血癥可能導致的嚴重后果。目前，開發抗高尿酸血癥藥物的努力主要集中在通過抑制 XO 來減少尿酸生成，或通過抑制尿酸陰離子轉運體來增加排泄。然而，由于潛在的嚴重副作用，針對這些功能蛋白的靶向治療面臨著重大挑戰。此外，促進尿酸排泄也可能導致尿液中尿酸濃度升高，從而增加腎結石或腎損傷的風險。雖然尿酸氧化酶提供了一種去除過多尿酸的解決方案，但其作為外源蛋白質會引起不良反應和免疫原性，限制了其臨床應用。因此，目前美國食品藥品監督管理局批準的唯一五種降尿酸藥物，即別嘌醇、非布司他、丙磺舒、重組尿酸酶 rasburicase 和聚乙二醇重組尿酸酶 pegloticase，都存在顯著的限制。因此迫切需要開發新型藥物，以提高治療效果并減少不良反應。雷西納德作為市場上首個 URAT1 抑制劑曾經被寄予厚望，但由于急性腎功能衰竭的風險而受到美國食品藥品監督管理局的黑框警告，并最終因多種原因退市，這標志著降尿酸藥物開發的重大挫折。盡管有相當數量的降尿酸藥物處于臨床開發階段，但在它們的機制方面尚未取得突破。尿酸鹽在水中的低溶解度在病理性結晶的形成中起著關鍵作用。設計一種與尿酸形成更易溶復合物的化合物可能會減輕高尿酸血癥的疾病進展。此外，大部分尿酸以尿酸陰離子的形式在近曲小管中被有機陰離子轉運體重新吸收。引入一個能夠與尿酸形成中性復合物的陽離子可能會促進尿酸逃脫轉運。因此，直接針對尿酸進行抗高尿酸血癥藥物設計可能會達到與抑制蛋白靶標類似的目標，同時可以避免對生理過程的干擾。盡管沒有小分子藥物結合配體的先例，但從生理環境中嘌呤和嘧啶的堿基配對現象，以及尿酸與其他雜環化合物的共結晶中獲得的知識，啟發了直接針對尿酸的新型抗高尿酸血癥藥物的開發。本發明介紹了一種小分子嘧啶衍生物作為尿酸的―分子伴侶‖，能夠增強尿酸鹽的溶解度并在體外降低離子化。此外，其前藥在體內展現出顯著的抗高尿酸血癥效果和低毒性，為新型抗高尿酸血癥藥物的開發提供了有希望的策略。

目前已完成體外、體內活性測試和急毒測試?；衔锖铣珊驮u價方法成熟，構效關系基本清楚。下一階段準備進行化合物的優選，進入后續研究