這是城市中一處通宵達旦的能量工廠。

每天，都有一車車源源不斷新生產的燃料到達大門口。在那里，有位兢兢業業的搬運工站崗，負責把燃料運送到工廠內。經由一系列復雜的加工，這些燃料轉化為能源，供給工廠所在的這座城市。

這座城市，叫做人體細胞。它的能量工廠，是線粒體。工廠所需的燃料，是丙酮酸。而工廠里的那位“搬運工”，則是今天的絕對主角：丙酮酸載體，MPC（請記住這個簡稱，接下來它會一直出現）。

北京時間2025年3月19日0時，西湖大學生命科學學院馬丹課題組與吳旭冬課題組、盧培龍課題組合作，在Nature雜志在線發表了最新研究成果（Structures and mechanism of human mitochondrial pyruvate carrier），他們首次揭示了人體細胞線粒體內膜上的“搬運工”MPC運輸“燃料”的全過程，并找到抑制“搬運工”MPC活性的通用方式，對以MPC為對象開發特定代謝依賴性癌癥、糖尿病等代謝紊亂相關疾病的靶向藥物具有重大指導意義。

馬丹實驗室的博士生梁嘉明、史珺輝，吳旭冬實驗室的博士生宋愛龍是該文章的共同第一作者，馬丹和吳旭冬為共同通訊作者。

上線截圖

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08873-8

01看不清的“搬運工”

“民以食為天”，這句話在人體代謝的重要性上表現得淋漓盡致。

人體細胞中有一種叫做線粒體的細胞器，有“能量工廠”之名，它能夠不斷產生能量分子（即ATP）來供給細胞和機體需求（圖1）。

圖1. 丙酮酸代謝與運輸簡圖

既然有能量輸出，必然有輸入。線粒體用來生產能量最核心的“燃料”，就是我們前文提到的丙酮酸，它由細胞質中的葡萄糖代謝產生（圖1）。丙酮酸在細胞中的這段“旅途”，與糖、氨基酸和脂肪酸代謝等多種人體最主要和最重要的能量代謝途徑息息相關，因而意義重大。

這其中，最重要的一環就是丙酮酸如何進入“能量工廠”線粒體，去能量生產線報到。線粒體有雙層膜，丙酮酸必須歷經兩重“考驗”：第一層外膜，結構相對簡單、孔隙較多，它可以輕松通過；第二層內膜，則必須通過“搬運工”，即丙酮酸載體MPC，它才能順利通行（圖1）。

事實上，幾十年前科學家就已在細胞中發現了丙酮酸“搬運工“的存在，但直至2012年才確認了它的身份，然而，它究竟是怎么完成“燃料”運輸的？科學家們一直沒能找到答案。

這個懸而未決的謎題在當下變得格外誘人，近年來有多項研究表明，MPC功能異常與癌癥、Ⅱ型糖尿病、神經退行性疾病及其他代謝紊亂相關疾病密切相關，是治療相關疾病的重要靶點。

02啃下超小“硬骨頭”

2019年，馬丹結束了在美國華盛頓大學（西雅圖）四年多的博士后研究工作，加入剛剛成立不久的西湖大學，在石龍山街18號搭建了自己作為獨立PI的第一個實驗室。她重點聚焦蛋白質結構與功能研究，自然而然地留心到線粒體膜上的這位重要又神秘的“搬運工”MPC，決定開啟這個方向的研究。

但MPC是結構生物學領域最難“啃”的硬骨頭之一，因為“抓不到”。

從大小上來說，MPC蛋白總分子量僅有大約26 kDa（千道爾頓），太小了！即使是超強的冷凍電鏡，最理想的用于結構解析的蛋白也應大于100 kDa。

從性質上來說，MPC可溶于水的部分微乎其微且產量極低。對現行獲得蛋白質高分辨率三維結構的兩種研究方法（即冷凍電鏡和X射線晶體學方法）而言，這都是致命的弱點。

此外，以往研究和團隊自身經驗都表明，純化的MPC復合物不那么穩定。沒有穩定的對象，研究就無從談起……

總結一句話：MPC這家伙，特別“磨人”！

馬丹已經記不清從第一次討論確定選題至今，經歷了多少嘗試，多少失敗，多少辛酸。期間，同在生命科學學院的PI吳旭冬，因為具有納米抗體方面的研究經驗，有助于“穩固”并“增大”MPC，也帶領博士生宋愛龍加入了團隊。

這個發生在兩個實驗室、三位博士生之間的合作研究，一次次重復西西弗斯般的循環：梁嘉明提供MPC蛋白樣品，宋愛龍篩選特異與MPC結合的納米抗體，梁嘉明制備優化MPC電鏡樣品并收集數據，史珺輝做計算分析搭建結構模型，梁嘉明做生化實驗驗證……結果不理想？重來！再重來！很多次，馬丹鼓勵學生們，也同樣是鼓勵自己說：“相信我，以后你們會變得堅不可摧，同時也會無堅不摧。”

最后，他們終于啃下了這塊超小的“硬骨頭”，在僅利用納米抗體與MPC結合的情況下制備冷凍電鏡樣品，通過復雜的計算分析過程成功捕捉到MPC在丙酮酸轉運過程中不同構象下的高分辨率冷凍電鏡三維結構，揭開了它的神秘面紗。

03看見！如此“搬運”，如此“抑制”

他們“看見”了什么？

他們看見了MPC最初的樣子——它由兩個亞基MPC1和MPC2組成，兩個亞基的跨膜螺旋分別以1-3-2三次跨膜的形式進行排布，在跨膜區形成一個偽二次對稱的結構（圖2）。

圖 2. MPC的整體結構（朝向線粒體外開放構象）

他們發現，無論MPC在“燃料運輸”的哪個階段，心磷脂（cardiolipin）始終都“在場”。它可能是MPC復合物的常規組成部分，并且起到了重要的結構性作用。

但更重要的是，他們看到MPC完整運輸丙酮酸的全過程。

專業的表述很晦澀，簡單來講，這不是“一腳跨過門檻”那么輕松，而是“交替開放”（圖3）：MPC就像一條通道，兩端各有兩扇門，如果把朝向線粒體外部的“門”稱為外門，朝向內部的稱為“內門”，那么，在運輸過程中，MPC的“外門”先打開，讓丙酮酸從細胞質進入MPC內部“通道”，然后“外門”關閉，“內門”再打開，丙酮酸被釋放到線粒體內部。其中，研究團隊還找到了一個關鍵的“口袋”和“口袋”上關鍵的氨基酸——MPC就是通過這個部位與丙酮酸結合并帶它“通行”。

圖 3. 丙酮酸轉運過程中MPC的整體構象變化

再往前走，更驚喜的發現來了。

業界已知UK5099可以抑制 MPC的功能，研究團隊對其“為何能抑制MPC”的機制進行了探究，然后由盧培龍帶領其團隊博士生模擬其他6種已知抑制劑分子與MPC的結合（圖4）。結果發現，所有抑制劑的作用方式都與UK5099類似，都能以同樣的形式與MPC結合。在馬丹看來，這種抑制劑分子結構上以及與MPC結合方式上的“共性”，是MPC 的“王炸”特點，它意味著我們可以在尋找MPC抑制分子的時候鎖定關鍵特征，縮小篩選范圍，進而實現對相關疾病的治療。

圖4. MPC與不同抑制劑分子的結合（灰色透明部分代表UK5099結合口袋）

至此，我們可以為這一場攻堅戰劃上一個階段性的句點——

這支聯合研究團隊，通過單顆粒冷凍電鏡技術解析了MPC處于朝向線粒體外開放、閉合及朝向線粒體內開放三種構象狀態的高分辨率三維結構，完整揭示了MPC介導丙酮酸跨膜運輸到線粒體內部的“交替開放”模型。

他們還破解了經典抑制劑UK5099與MPC的識別與結合模式，并由此模擬和推斷出不同抑制劑分子抑制MPC活性的通用方式，對以MPC為對象開發特定代謝依賴性癌癥、糖尿病等代謝紊亂相關疾病的靶向藥物具有重大指導意義。

未來，馬丹實驗室與MPC的“糾纏”還將繼續。

他們將進一步探索MPC在功能上的意義，以及 MPC 作為治療靶點的潛力。比如，MPC的活性和其他代謝通路有怎樣的調控關系？根據目前的結構模型能不能篩選、設計、優化抑制劑，找到適合成藥的小分子？能否設計更精準的“分子扳手”，讓代謝失控的細胞回歸正常？

無法預測，我們何時才能完全解答這些疑問，但相信一切的努力，終將得到回響。