東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院林承棋、羅卓娟團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家研究機(jī)構(gòu)在Nature Structural & Molecular Biology上發(fā)表題為Maternal ELL3 loss-of-function leads to oocyte aneuploidy and early miscarriage的研究長(zhǎng)文。該研究首次發(fā)現(xiàn)ELL3基因在反復(fù)流產(chǎn)患者中存在高頻突變；ELL3突變會(huì)誘發(fā)胚胎非整倍體、流產(chǎn)，為反復(fù)流產(chǎn)的產(chǎn)前分子篩查提供了至關(guān)重要的依據(jù)和靶點(diǎn)。

轉(zhuǎn)錄延伸因子 ELL3 是 RNA Pol II 延伸因子 ELL 家族的成員。團(tuán)隊(duì)前期工作發(fā)現(xiàn)：在胚胎干細(xì)胞中，ELL3 與增強(qiáng)子結(jié)合，介導(dǎo)RNA Pol II在發(fā)育調(diào)節(jié)基因啟動(dòng)子近端結(jié)合，調(diào)控干細(xì)胞譜系分化。2023年8月，林承棋、羅卓娟團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了 LINE - 1 的 5’UTR 可作為增強(qiáng)子，受到 ELL3 調(diào)控，進(jìn)而調(diào)節(jié)目標(biāo)基因活性，促進(jìn)早期胚胎全能性的建立（詳見(jiàn)《Nat Cell Biol 封面論文| 林承棋 / 羅卓娟團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道轉(zhuǎn)座子LINE - 1可作為增強(qiáng)子并調(diào)控胚胎干細(xì)胞全能性》）。

染色體非整倍體與諸多人類疾病密切相關(guān)，其中胚胎染色體非整倍性是人類不孕、流產(chǎn)以及先天性出生缺陷的首要 “元兇”，而這一問(wèn)題主要根源在于卵母細(xì)胞。據(jù)研究表明，約 20% - 40% 的人類女性卵母細(xì)胞呈現(xiàn)非整倍體狀態(tài)。紡錘體在細(xì)胞分裂過(guò)程中對(duì)染色體分離起著至關(guān)重要的作用，而卵母細(xì)胞紡錘體容易受到多種因素的干擾。

在本研究中，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了ELL3獨(dú)立于其轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，在卵子成熟過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控紡錘體組裝的非經(jīng)典作用。通過(guò)對(duì)胚胎非整倍體反復(fù)自然流產(chǎn)的夫婦進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，鑒定到一系列 ELL3功能缺失突變體。ELL3定位于減數(shù)分裂期卵母細(xì)胞的紡錘體，其缺失會(huì)導(dǎo)致紡錘體組裝異常，大大增加卵母細(xì)胞和胚胎非整倍體發(fā)生率，及早期胚胎流產(chǎn)率的顯著上升。同時(shí)，伴隨著包括心腦發(fā)育畸形及早期胚胎停育在內(nèi)的多種不同程度的胚胎缺陷。機(jī)制分析顯示ELL3與馬達(dá)蛋白KIF11相互作用,并顯著提升其ATP利用率，調(diào)控紡錘體的組裝及染色體的準(zhǔn)確分離。這一全新發(fā)現(xiàn)揭示了ELL3在確保紡錘體正確組裝以及維護(hù)染色體整倍性方面的重要作用。

東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士生朱詩(shī)琪，生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院研究員謝芃，生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院副教授楊屹，南京市婦幼保健院醫(yī)師王艷，山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院博士生張傳鑫，浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院博士后張玉為論文的共同第一作者。東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院林承棋、羅卓娟，南京市婦幼保健院胡平，浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院熊波，山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院吳克良，福建省婦幼保健院孫艷為該論文的共同通訊作者。東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院謝維教授，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室姚雪彪教授，山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院陳子江院士、趙涵教授，南京市婦幼保健院許爭(zhēng)峰教授，福建省婦幼保健院曹華教授共同參與了本項(xiàng)研究。本研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和深圳市科技計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。