近日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Angewandte Chemie-International Edition》在線(xiàn)發(fā)表了東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院數(shù)字醫(yī)學(xué)工程全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室梁高林教授課題組的研究成果，文章標(biāo)題為《Tandem Guest-Host-Receptor Recognitions Precisely Guide Ciprofloxacin to Eliminate Intracellular Staphylococcus aureus》。該項(xiàng)研究基于前期CBT-Cys點(diǎn)擊反應(yīng)的研究基礎(chǔ)，首次提出了一種客體-主體-配體串聯(lián)識(shí)別的策略（Tandem Guest-Host-Receptor Recognitions），引導(dǎo)環(huán)丙沙星在感染的巨噬細(xì)胞內(nèi)精準(zhǔn)遞送、智能組裝及響應(yīng)性釋放，從而實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)金黃色葡萄球菌的高效清除。（Angew. Chem., Int. Ed.2022, DOI: 10.1002/anie.202306427）。

細(xì)胞內(nèi)隱匿的金黃色葡萄球菌與多種嚴(yán)重（甚至致命）的感染疾病相關(guān)，如皮膚和軟組織感染、肺炎、敗血癥和心內(nèi)膜炎等。抗生素是目前臨床上治療細(xì)胞內(nèi)金黃色葡萄球菌感染的首選。然而，由于宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜屏障和外排泵等的存在，直接使用抗生素的治療效果往往不佳，并且容易產(chǎn)生耐藥。針對(duì)這一難題，東南大學(xué)梁高林教授團(tuán)隊(duì)合成了一種環(huán)丙沙星-多肽偶聯(lián)分子Cip-CBT-Ada（見(jiàn)上圖）。該分子由以下幾個(gè)部分組成：1）抗生素環(huán)丙沙星；2）CBT和StBu保護(hù)的Cys，用于CBT-Cys點(diǎn)擊反應(yīng)；3）半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1，一種感染過(guò)程中過(guò)度表達(dá)的酶）特異性識(shí)別的多肽底物YVAD；4）客體分子金剛烷（Ada）。首先，作者通過(guò)紫外-可見(jiàn)滴定實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了Cip-CBT-Ada可以通過(guò)客體-主體識(shí)別作用與甘露糖七取代的β-環(huán)糊精（CD-M）結(jié)合形成超分子Cip-CBT-Ada/CD-M。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，Cip-CBT-Ada/CD-M可以利用環(huán)糊精上的局部高甘露糖密度，通過(guò)多價(jià)態(tài)配體-受體識(shí)別作用特異性靶向巨噬細(xì)胞。接著，Cip-CBT-Ada/CD-M在胞內(nèi)Caspase-1和谷胱甘肽的激活下，發(fā)生CBT-Cys點(diǎn)擊反應(yīng)生成環(huán)狀二聚體Cip-Dimer并進(jìn)一步原位自組裝形成環(huán)丙沙星納米粒子Nano-Cip。最終，環(huán)丙沙星納米粒子Nano-Cip在酯酶的作用下持續(xù)、緩慢釋放環(huán)丙沙星，從而高效殺滅胞內(nèi)金黃色葡萄球菌。作者通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了，與游離環(huán)丙沙星和Cip-CBT-Ada單體相比，超分子Cip-CBT-Ada/CD-M具有更強(qiáng)的胞內(nèi)細(xì)菌清除和炎癥治療的能力。該工作為胞內(nèi)細(xì)菌感染的抗生素治療提供了一種新的思路和策略。

該論文共同第一作者是東南大學(xué)副研究員占文俊博士、博士生徐玲玲和碩士生劉智宇。通訊作者為東南大學(xué)首席教授/數(shù)字醫(yī)學(xué)工程全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任梁高林教授。該研究得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和青年科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202306427