益生菌具有調節免疫系統功能和腸道菌群平衡的作用，是促進營養吸收和保持腸道健康所需的有益活性微生物。

一直以來，口服是最直接和便捷的益生菌補充方式。但是歷經炎癥腸道獨特的病理微環境，益生菌的效果常常被打折扣。

為此，浙江大學高分子系毛崢偉教授聯合新加坡國立大學陳小元教授和浙江大學醫學院附屬第二醫院王偉林教授團隊，以人體所需的雙歧桿菌為代表，首次構建了益生菌/人工酶復合材料，有效提高益生菌在氧化應激的炎癥微環境中的存活和增殖，進而提高其在炎性腸道中的定植和菌群調控能力，為腸炎治療提供新策略。

這一研究于北京時間3月27日，被《自然》子刊《納米科技》在線報道，第一作者為曹芳芳博士，共同通訊作者為毛崢偉教授、陳小元教授和王偉林教授。

益生菌“益”在哪？

腸道是一個多細菌共存的器官。定植在腸腔內的細菌包括益生菌、有害菌以及共生菌，其中益生菌不具有致病性，主要負責修復腸黏膜，抑制有害菌增長，維持腸道菌群平衡。

人體的益生菌被稱為駐守腸道的“護衛軍”，當人體免疫系統與有害菌進行斗爭時，他們各司其職。發現有害菌的“哨兵”會讓“通信兵”第一時間向免疫細胞傳遞信息，以便快速且有針對性地發起進攻，“工兵”則積極修復腸粘膜，維持腸道菌群的穩態。

口服益生菌首先要抵御胃酸、膽汁等物質的侵蝕，才能安全抵達腸道。此前的科學家旨在利用“盔甲”在益生菌表面形成一道物理屏障。

然而，現有的物理屏障對直面戰火的“護衛軍”如同“赤膊上陣”。每當遇到來勢洶洶的侵略時，有害菌會分泌的大量有害物質讓益生菌失去活力。免疫細胞則會通過釋放大量活性氧進行殺菌，同時也讓無法適應氧化應激的益生菌紛紛凋敝。

為此，如何讓益生菌免于戰火，更好發揮效用成為了浙大團隊研究的突破口。

新鎧甲“新”在哪？

益生菌不耐氧，浙大研究人員以益生菌中常見的雙歧桿菌為代表，發現其因為缺乏超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等一系列代謝酶而無法自主清除活性氧自由基。

“我們大膽設想用人工方式把這些代謝酶與益生菌結合，使益生菌可以自主代謝有毒物質變成對其無毒的產物。”毛崢偉介紹，這種策略可以有效提高益生菌在炎癥腸道中的存活，發揮其維持腸道菌群平衡、修復腸黏膜等功能。

為此毛崢偉和陳小元團隊合作，選擇了具有多酶催化功能的Fe/C基單原子納米酶（B-SA），首次構建益生菌/納米酶活性復合材料，新型鎧甲的研制讓益生菌更好地抵御免疫反應中的“戰火”。

如何把這件新鎧甲穿到益生菌身上呢？

毛崢偉團隊在B-SA上修飾苯硼酸基團，利用硼酸與細菌表面多糖鄰二醇的超分子作用，在溫和條件下實現B-SA與雙歧桿菌的復合，最大限度保留了益生菌和人工酶的活性。

后續研究中，毛崢偉和王偉林團隊合作，在多種小動物的結腸炎模型和比格犬的大動物模型中開展驗證性實驗。他們發現，益生菌/人工酶復合材料均比益生菌和人工酶的混合物、以及臨床上一線藥物聯合療法具有更好的炎癥治療效果和促腸道菌群平衡的作用。

益生菌/人工酶復合材料結構和功能示意圖

走向臨床還有多遠？

“要治愈腸道炎癥，包括腸易激綜合征、潰瘍性結腸炎、克羅恩病等，最主要的是消除炎癥和恢復腸道菌群的平衡。”王偉林說，“我們的治療策略可以同時起到消除炎癥和恢復腸道菌群平衡的作用。”

從國內情況看，益生菌療法已經進入臨床，益生菌的產業化具有穩固的基礎，其安全性也得到了驗證。而對于納米酶，其具有安全、催化效率高、穩定、經濟和規模化制備的特點，也可實現穩定地批量生產。

因此，毛崢偉對這項研究的未來充滿信心。他說，基于產業化潛力與應用安全性，團隊將積極把益生菌/人工酶復合材料推向臨床應用。