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誰是血紅素“物流”中的搬運(yùn)工?浙大最新成果登《自然》

2022-10-24 13:34:00
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浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳才勇教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊《自然》發(fā)表研究論文,揭示細(xì)胞內(nèi)血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)的重要機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)血紅素分子伴侶家族,其成員HRG-9、HRG-10和TANGO2把血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)出血紅素貯存部位或合成部位,以供給其它亞細(xì)胞部位利用?!蹲匀弧吠诎l(fā)表了研究簡報(bào),介紹該研究成果并進(jìn)行評述。

浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳才勇實(shí)驗(yàn)室的研究生孫鳳秀和趙禎禎為本論文的第一作者,陳才勇為通訊作者。浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院沈帥祺、周瑜等同學(xué)以及喬治亞理工學(xué)院的Amit Reddi實(shí)驗(yàn)室和馬里蘭大學(xué)的Iqbal Hamza實(shí)驗(yàn)室參與了該工作。

行路難,牽一發(fā)而動(dòng)全身

早在上個(gè)世紀(jì)50年代,科學(xué)家對血紅素的合成通路就有較深入的研究。但到目前為止,細(xì)胞內(nèi)的血紅素運(yùn)輸通路還不清楚,其中一個(gè)重要原因是很難將運(yùn)輸血紅素的蛋白與血紅素合成調(diào)控因子區(qū)分開來。

“要研究透血紅素可謂是牽一發(fā)而動(dòng)全身。”陳才勇說,細(xì)胞中的血紅素合成和運(yùn)輸過程受多種因素調(diào)節(jié),很難繞開制造過程去研究運(yùn)輸問題,如果改變運(yùn)輸因子,很可能會受到合成相關(guān)因子的反饋,影響細(xì)胞內(nèi)的血紅素水平,從而干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

為了解決這一研究癥結(jié),陳才勇實(shí)驗(yàn)室通過秀麗線蟲這一模式動(dòng)物開展血紅素運(yùn)輸研究。秀麗線蟲與絕大多數(shù)生物不同,它自身不能合成血紅素,但又需要血紅素來維持生命活動(dòng)。陳才勇介紹,線蟲體內(nèi)的血紅素完全來自于食物,然后貯存在溶酶體相關(guān)細(xì)胞器這個(gè)“倉庫”中并輸送到需要的部位,因此它為血紅素運(yùn)輸通路的研究提供了理想模型。

團(tuán)隊(duì)將秀麗線蟲分為多組,分別暴露于高濃度、適合濃度和低濃度血紅素的環(huán)境,通過分析線蟲基因的表達(dá)模式,發(fā)現(xiàn)一個(gè)未知基因,它的表達(dá)受血紅素調(diào)控。團(tuán)隊(duì)把這個(gè)基因命名為hrg-9(heme responsive gene-9),線蟲上還有一個(gè)與hrg-9相似的基因,被命名為hrg-10。

“我們研究發(fā)現(xiàn)這就是細(xì)胞內(nèi)血紅素‘物流’中的‘搬運(yùn)工’。”陳才勇說,在秀麗線蟲中,HRG-9和HRG-10主要負(fù)責(zé)動(dòng)員和利用血紅素,將血紅素從“倉庫”中運(yùn)出來。當(dāng)線蟲缺失HRG-9或HRG-10后,血紅素積累在貯存部位,而細(xì)胞內(nèi)的其它地方則缺乏血紅素。

殊途同歸,這個(gè)“搬運(yùn)工”或?yàn)榧膊≈委熖峁┬滤悸?/strong>

陳才勇實(shí)驗(yàn)室通過分析,發(fā)現(xiàn)能合成血紅素的生物中,有一個(gè)與hrg-9相似的基因叫TANGO2。該基因最初被認(rèn)為與蛋白分泌及高爾基體結(jié)構(gòu)有關(guān)。

研究人員采用多種研究體系和實(shí)驗(yàn)方法,發(fā)現(xiàn)酵母、斑馬魚和哺乳動(dòng)物的TANGO2也都能運(yùn)輸血紅素。在這些生物的細(xì)胞中,TANGO2將血紅素從線粒體這個(gè)制造血紅素的“工廠”中直接運(yùn)出,以促進(jìn)血紅素的利用。

已有文獻(xiàn)表明,人TANGO2基因突變會引起一種罕見的遺傳性疾病。已報(bào)道的患者均為幼兒或兒童,患者出現(xiàn)發(fā)育遲緩、橫紋肌溶解、心律失常、癲癇、代謝綜合征等多種癥狀。

“過去由于缺乏對TANGO2功能的認(rèn)識,TANGO2突變引發(fā)疾病的病因仍不清楚。”談及未來,陳才勇介紹有關(guān)成果為理解TANGO2疾病的病理學(xué)機(jī)制及探索該病的治療策略提供了重要基礎(chǔ)。

“我們發(fā)現(xiàn)斑馬魚的tango2對于早期生長發(fā)育也至關(guān)重要。”他說,在斑馬魚上敲除tango2后,幼魚表現(xiàn)出腦病、心律不齊、肌肉損傷,并在發(fā)育早期死亡,這些病理癥狀與患病兒童的臨床表現(xiàn)相似。“這為研究TANGO2疾病的發(fā)病原因和治療策略提供了一個(gè)疾病模型。”

該研究得到國家基金委、科技部、浙江大學(xué)癌癥研究院等單位的支持。

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