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首個(gè)大規(guī)模鼻咽癌患者生存相關(guān)的遺傳學(xué)研究，涉及來自中國南方和新加坡等地多個(gè)隊(duì)列的5553例患者，發(fā)現(xiàn)RPA1基因變異與鼻咽癌患者總體生存期長短相關(guān)，進(jìn)一步研究RPA1生物學(xué)功能，說明其可作為鼻咽癌預(yù)后分子標(biāo)志物和放射治療增敏的潛在靶標(biāo)。 該研究充分利用我校腫瘤防治中心在國內(nèi)外鼻咽癌診治方面的優(yōu)勢基礎(chǔ)，總共納入了自2003年至2015年就診于我校腫瘤防治中心的5008例鼻咽癌患者，并聯(lián)合自2008年至2018年就診于新加坡國立癌癥中心的545例鼻咽癌患者，具有研究隊(duì)列規(guī)模大、時(shí)間跨度長等優(yōu)勢特點(diǎn)。2012年起，利用芯片技術(shù)獲得全外顯子范圍的遺傳學(xué)信息，通過關(guān)聯(lián)分析和兩階段多個(gè)獨(dú)立人群樣本相互驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)位于17號染色體上RPA1基因3′-UTR區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)rs1131636與鼻咽癌患者總生存時(shí)長呈顯著關(guān)聯(lián)，攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了33%?功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，位于RPA1基因3′-UTR區(qū)域的rs1131636位點(diǎn)對RPA1基因的表達(dá)起重要的調(diào)控作用。體外細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，RPA1表達(dá)上調(diào)能夠促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移并且提高其對放療的抵抗性；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了RPA1表達(dá)上調(diào)能夠提高鼻咽癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的成瘤能力；在復(fù)發(fā)患者腫瘤中，RPA1表達(dá)水平顯著增加，提示RPA1在鼻咽癌的進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該rs1131636位點(diǎn)等位基因C提高與miR-1253結(jié)合能力，抑制其上游基因RPA1的正常翻譯，降低RPA1蛋白水平。這些結(jié)果提示，相比于rs1131636-CT和-TT基因型，攜帶-CC基因型患者腫瘤在miR-1253作用下，RPA1表達(dá)水平下降，放射射線敏感性提高，腫瘤惡性程度降低，預(yù)后情況良好。       該項(xiàng)研究成果首次發(fā)現(xiàn)RPA1基因可作為新的鼻咽癌預(yù)后預(yù)測分子標(biāo)記物，同時(shí)RPA1是潛在的放療增敏劑和靶向藥物作用靶點(diǎn)，為后續(xù)開展疾病的精準(zhǔn)治療和藥物研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，有望最終提高鼻咽癌患者的治療效果和遠(yuǎn)期生存率。

鼻咽癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是鼻咽鏡下進(jìn)行組織活檢取材，之后由病理醫(yī)生進(jìn)行病理診斷。由于取材有創(chuàng)、 取材組織小、且依賴鏡下肉眼觀察，因此約有10%的患者在首次取材時(shí)診斷失敗，醫(yī)生和患者需面臨再次 或多次取材、或隨訪觀察的抉擇。在此情況下，目前臨床上缺乏特異性輔助診斷的方法用于參考。 EBV相 關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)（包括VCA-IgA、EA-IgA等）已納入臨床檢測。但這些血清學(xué)抗體指標(biāo)最大的缺點(diǎn)是不 能實(shí)時(shí)反映鼻咽癌發(fā)病和進(jìn)展?fàn)顩r，且指標(biāo)存在特異性以及靈敏度不足的問題，在臨床上僅能提供有限參 考。

鼻咽癌是鼻咽上皮來源的惡性腫瘤，多發(fā)于鼻咽頂部和咽隱窩，是一種多因素影響的復(fù)雜性疾病，其 發(fā)生與發(fā)展與遺傳因素、EB病毒感染及環(huán)境因素密切相關(guān)。本研究成果提供了一種用于鼻咽癌的發(fā)病風(fēng) 險(xiǎn)預(yù)測的試劑盒以及相應(yīng)的基因芯片，可同時(shí)檢測多個(gè)鼻咽癌易感基因SNP位點(diǎn)，為個(gè)體罹患鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn) 程度、鼻咽癌高發(fā)區(qū)人群普查，篩查鼻咽癌發(fā)病高危人群以及進(jìn)行相應(yīng)預(yù)防措施提供參考。本研究成果涵 蓋了11個(gè)鼻咽癌易感基因SNP位點(diǎn)及EB病毒分型，運(yùn)用本研究成果設(shè)計(jì)的Taqman探針及引物，采集受試者 的生物樣本進(jìn)行核酸提取及熒光定量PCR最終獲得其基因分型。本研究成果對于鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的效 果良好，曲線下面積可達(dá)0.737，95%置信區(qū)間為0.672-0.802；p值達(dá)到了5.06E-10。此預(yù)測模型預(yù)測鼻咽 癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度和特異度分別為87.41%和53.00%。

鼻咽癌家系隊(duì)列成員管理及問卷調(diào)查智能分析系統(tǒng)是針對廣東地區(qū)異常高發(fā)的鼻咽癌特殊人群——有 2個(gè)及2個(gè)以上的鼻咽癌親屬的、以家庭為單位的鼻咽癌高發(fā)家系為主要研究對象的研究設(shè)計(jì)，體現(xiàn)了云計(jì) 算、互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)的設(shè)計(jì)理念和時(shí)代特征。

探究了AI自動(dòng)勾畫的臨床應(yīng)用價(jià)值，即AI能夠?yàn)榕R床醫(yī)生提供多大的幫助。在8位醫(yī)生完成人工勾畫兩個(gè)月后，由他們對AI自動(dòng)勾畫的結(jié)果進(jìn)行修改（AI自動(dòng)勾畫+醫(yī)生修改，即AI輔助勾畫）。結(jié)果顯示，AI輔助勾畫提高了5位醫(yī)生的勾畫準(zhǔn)確性（平均由74%提高至79%），減少了55%的勾畫者間差異。     本研究是AI在全期別鼻咽癌放射治療靶區(qū)勾畫方面的首個(gè)研究，樣本量大、技術(shù)合理、測試全面，是AI在腫瘤學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的一項(xiàng)重要進(jìn)展。研究結(jié)果顯示AI輔助勾畫提高了鼻咽腫瘤勾畫的準(zhǔn)確性，能夠讓經(jīng)驗(yàn)較少的醫(yī)生達(dá)到近似專家水平的勾畫，將會(huì)對腫瘤控制和患者生存產(chǎn)生積極影響，同時(shí)極大地提高了醫(yī)生勾畫的效率，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)而又高效的鼻咽癌放射治療靶區(qū)勾畫提供了解決方案。

HOPX的甲基化狀態(tài)可能是鼻咽癌患者的重要預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，臨床醫(yī)生可根據(jù)TNM分期結(jié)合該指標(biāo)篩選出高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的鼻咽癌患者，從而更有針對性的指導(dǎo)臨床治療方案的選擇；并且，藥物研發(fā)部門可根據(jù)HOPX-HDAC2/SRF-SNAIL信號通路設(shè)計(jì)靶向藥物，對有該通路異常的鼻咽癌患者進(jìn)行個(gè)體化靶向治療，可能是提高鼻咽癌患者生存率的重要途徑。

鼻咽癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是鼻咽鏡下進(jìn)行組織活檢取材，之后由病理醫(yī)生進(jìn)行病理診斷。由于取材有創(chuàng)、 取材組織小、且依賴鏡下肉眼觀察，因此約有10%的患者在首次取材時(shí)診斷失敗，醫(yī)生和患者需面臨再次 或多次取材、或隨訪觀察的抉擇，易延誤病情。

【項(xiàng)目來源】江蘇省中醫(yī)藥局項(xiàng)目“癌痛平膠囊治療癌性疼痛的研究”，編號：97004；江蘇省教育廳項(xiàng)目“癌痛平膠囊治療癌性疼痛的作用機(jī)理研究”，編號：04KJD360132；江蘇省衛(wèi)生廳項(xiàng)目“癌痛平膠囊的藥學(xué)及主要藥效學(xué)機(jī)理研究”，編號：KF2005001。 【成果鑒定】經(jīng)江蘇省科技廳組織專家鑒定，達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先水平。 【類    別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】膠囊劑。 【處方來源】南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)資深專家臨床經(jīng)驗(yàn)方。根據(jù)中醫(yī)理論和臨床實(shí)踐，提出癌性疼痛的主要病機(jī)為癌毒內(nèi)郁、痰瘀互結(jié)、經(jīng)絡(luò)壅塞，故治以解毒祛瘀、化痰通絡(luò)法，并據(jù)此研制了中藥新制劑-癌痛平膠囊。 【功能主治】解毒祛瘀，化痰通絡(luò)。主治各種癌性疼痛。 【主要技術(shù)指標(biāo)】 1．臨床研究：臨床治療多種腫瘤癌性疼痛30例，臨床治愈率為4%；臨床治愈顯效率為53%，總有效率為90%。在減輕疼痛的強(qiáng)度，減少疼痛發(fā)生次數(shù)，縮短疼痛持續(xù)時(shí)間和止痛作用起效時(shí)間，延長止痛作用維持時(shí)間，減少壓痛、叩擊痛指數(shù)，提高血漿β-內(nèi)啡肽水平和降低血漿cAMP含量等方面，治療前后相比均有顯著性差異。 2．實(shí)驗(yàn)研究：癌痛平膠囊能減少乙酸刺激致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，能明顯增強(qiáng)非特異性免疫功能和細(xì)胞免疫功能，具有一定的鎮(zhèn)痛、抗癌、增強(qiáng)免疫的作用。 【推廣應(yīng)用前景】癌性疼痛是癌癥患者最常見且最難控制的癥狀，也是影響患者生活質(zhì)量的重要因素。全世界每年新發(fā)的癌癥病人約700萬，其中30~50%伴有疼痛。我國現(xiàn)有癌癥病人200萬，每年新發(fā)病人160萬。據(jù)調(diào)查我國的癌痛發(fā)生率為51.5%，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，全世界每天約有350～400萬癌癥病人在忍受著疼痛的折磨，其中半數(shù)以上屬中度或重度疼痛，它嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量。疼痛的加劇和劇烈刺激，直接影響患者的食欲、睡眠、心理狀況和治療效果，是惡性腫瘤患者失去治療信心以及生存欲望的重要原因之一。對癌痛進(jìn)行積極治療是WHO癌癥綜合規(guī)劃中的四項(xiàng)重要內(nèi)容之一。目前應(yīng)用WHO大力推廣的“三階梯藥物止痛法”控制癌痛的方案，療效雖然比較確切，但長期使用鎮(zhèn)痛劑毒副作用大，成癮性、依賴性強(qiáng)，并受患者耐受性的限制，致使部分病人止痛效果欠佳，還不能滿足廣大患者的需要。根據(jù)中醫(yī)理論及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，針對癌性疼痛“癌毒內(nèi)郁、痰瘀互結(jié)、經(jīng)絡(luò)壅塞”的病機(jī)特點(diǎn)，采用解毒祛瘀、化痰通絡(luò)法，篩選有效方藥，研制成中藥新制劑－癌痛平膠囊，將在癌癥的臨床治療領(lǐng)域得到積極的推廣應(yīng)用，并將極大地豐富癌痛“三階梯藥物止痛法”一、二階梯（非嗎啡類藥物）治療的內(nèi)容，推廣應(yīng)用后有廣闊的國內(nèi)外市場和顯著的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。 【進(jìn)展情況】已完成臨床前主要研究工作。Copyright?2005-20

項(xiàng)目進(jìn)展情況：正進(jìn)行

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申請人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤動(dòng)物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、成果簡介 腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申請人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤動(dòng)物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。其口服膠囊制劑已進(jìn)入澳洲臨床I期試驗(yàn)，沒有觀察到副作用，藥代數(shù)據(jù)支持足夠的安全性與療效。因此，ACT001有望成為中國創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質(zhì)瘤孤兒藥在海內(nèi)外上市，為這一世界性的醫(yī)學(xué)難題提供新的治療手段。 創(chuàng)新點(diǎn)如下：  ACT001是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內(nèi)緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無毒副作用。  ACT001正在進(jìn)行澳洲臨床I期試驗(yàn)，目前已有多位患者服用，沒有藥物相關(guān)的毒副作用，PK數(shù)據(jù)優(yōu)于臨床前的動(dòng)物試驗(yàn)。  ACT001可從天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯制備而來，而小白菊內(nèi)酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我國特有的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內(nèi)酯的含量高達(dá)9.6%，從而實(shí)現(xiàn)ACT001的大量生產(chǎn)。 ACT001是以癌癥干細(xì)胞為靶點(diǎn)篩選和開發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細(xì)胞的新藥提供重要參考價(jià)值。