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鹽酸多西環素可與細胞遷移運動相關的基質金屬蛋白酶（MMPs）和黏著斑激酶（FAK）發生相互作用，通過抑制腫瘤細胞粘附并誘導其失巢凋亡，進而抑制腫瘤細胞的支持性生長、侵襲和血道轉移，綜合發揮抗腫瘤效應。 一、項目分類 重大科學前沿創新 二、成果簡介 癌癥是世界嚴重的公共衛生問題，據國際癌癥研究機構公布的數據顯示，每年全球約 800 萬人死于癌癥。《2012 年中國腫瘤登記年報》提出，嚴重威脅我國居民健康的癌癥主要是肺癌。男性其他主要腫瘤死亡包括肝癌、胃癌、食管癌；女性其他主要腫瘤死亡包括乳腺癌、胃癌、肝癌等。目前我國腫瘤的發病率為 285.91/10 萬，平均每天每分鐘有 6 人被診斷為惡性腫瘤，因此抗腫瘤藥物的研發非常迫切。 項目組研究發現，鹽酸多西環素可與細胞遷移運動相關的基質金屬蛋白酶（MMPs）和黏著斑激酶（FAK）發生相互作用，通過抑制腫瘤細胞粘附并誘導其失巢凋亡，進而抑制腫瘤細胞的支持性生長、侵襲和血道轉移，綜合發揮抗腫瘤效應。 項目特色和創新之處： 項目組通過體外細胞增殖試驗和細胞侵襲試驗，篩選出多西環素對其具有較好抑制生長和抗遷移效果的3種腫瘤類型：肺癌、乳腺癌和黑色素瘤，其IC50 均在2.5 μM 以下；體內小鼠荷瘤試驗結果顯示：多西環素對小鼠B16 黑色素移植瘤、小鼠Lewis 肺癌移植瘤、裸鼠MCF-7乳腺癌移植瘤以及裸鼠H446 小細胞肺癌移植瘤的生長有明顯的抑制作用，最高抑瘤率分別為73%、68%、98%和81%；此外，多西環素可以增加荷瘤小鼠的體重，改善荷瘤小鼠的生存狀態，表明多西環素對黑色素瘤具有很好的抗腫瘤活性，且毒性和副作用均較低。多西環素用于抗腫瘤治療，其用藥劑量不超過原說明書中抗菌治療的用法用量，安全性有保障，具有良好的前景和臨床應用價值。

該項目通過建立四種不同致病因素（包括博來霉素、百草枯、二 氧化硅和脂多糖加香煙提取物）誘導的肺纖維化動物模型，實驗結果 表明多西環素可明顯降低肺纖維化模型動物的肺系數，改善肺組織纖 維化程度，降低肺纖維化病理評分及肺組織中膠原的含量，降低慢性 炎癥介導的肺纖維化模型小鼠血清中炎癥因子 TNF-α、TGF-β1、IL- 4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西環素還可以增加肺纖 維化模型小鼠的體重，改善模型小鼠的生存狀態，顯示出多西環素對 肺纖維化具有很好的治療效果，且毒性和副作用均較低。 課題組研究發現多西環素可通過抑制氣道和肺上皮細胞轉錄因 子 Twist1, Snail, Slug 和間質細胞標記物 Vimentin 的表達，并增加 E-cadherin 的表達，從而使上皮細胞維持其原有極性和緊密連接，抑 制細胞骨架重塑，從而抑制其向肌成纖維細胞的轉變和活化，減少細 胞外基質的分泌及其在肺間質的過度沉積，進而抑制肺纖維化的病理 過程。本項目藥理機制有一定的深入研究，已申請了專利（專利號 201410514986.4）并完成臨床前實驗，獲得了臨床試驗批件（批件號： 2017L01323） 技術創新點： 1）目前肺纖維化上市藥物療效不甚理想，急需開發新型有效藥 物， 多西環素在臨床前研究中表現出良好的抗肺纖維化效果，開發 潛力很大。2）多西環素本身即為抗生素，可達到抗感染、抗炎與抗組織纖 維化的多重功效。 3）與其他治療肺纖維化藥物相比，多西環素毒副作用低，患者 依從性好。 4）該類化合物合成方便，生產工藝成熟，可快速的投入生產并 獲得高效制劑。 市場應用前景： 近年來肺纖維化的發病率不高（8/10 萬人），但一直呈現上升趨 勢。肺纖維化患者從出現呼吸道癥狀到呼吸窘迫死亡的中位生存時間 僅為 28.2 個月，從診斷建立到死亡的平均生存時間為 3.2～5 年， 肺纖維化 5 年病死率超過 40%，其自然緩解相當罕見(<1%)，甚至 比某些惡性腫瘤死亡率還高。從這些數據可以看出，肺纖維化已經給 我國人民的生命健康造成嚴重的不良影響。目前治療肺纖維化的上市 藥物僅有吡非尼酮和尼達尼布兩種，吡非尼酮 2015 年全球銷售額為 5.63 億美元，2016 年第一季度該藥銷售額為 1.78 億美元。尼達尼布 于 2015 年被納入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特發性肺纖維化診治國際循證 指南的推薦用藥，當年銷售額達 3 億歐元，2016 年尼達尼布的銷售 額翻倍達到 6.13 億歐元，2017 年上半年達到 4.29 億歐元。這兩種藥 物都是由國外研發銷售，目前國內臨床上需要開發療效佳、安全性較 好、自主知識產權的治療肺纖維化藥物，因此鹽酸多西環素市場前景 良好。 合作方式及條件： 希望進行專利轉讓，或者與投資者共同開發，申報臨床試驗批件， 并進行臨床研究。 已獲得的知識產權： 多西環素的應用（治療肺纖維化）（專利號：201410514986.4 ） 本項目已獲得新藥臨床批件，批件號碼為 2017L01323。

已有樣品/n西洛多辛是一種新型選擇性1a-腎上腺素受體拮抗劑，用于治療良性前列腺增生。和目前市場上的坦索羅辛比較，由于其對1a和1b受體的高選擇性，能夠在減輕前列腺增生癥狀的同時，最小化藥物對血壓等的不良影響。西洛多辛于2006年1月首次在日本批準上市，之后分別在美國和歐盟接受申請，估計年銷售額可達上億美元。。支持額度：。100。萬元。承接單位：。湖北省。項目進展：。西洛多辛原料藥的合成工藝，已完成三批公斤級中試驗證，成本約20000元/公斤，純度99%，ee98%，并且擁有西洛多辛鹽晶型專利。西洛多辛是一種新型選擇性1a-腎上腺素受體拮抗劑，用于治療良性前列腺增生。和目前市場上的坦索羅辛比較，由于其對1a和1b受體的高選擇性，能夠在減輕前列腺增生癥狀的同時，最小化藥物對血壓等的不良影響。西洛多辛于2006年1月首次在日本批準上市，之后分別在美國和歐盟接受申請，估計年銷售額可達上億美元。。項目基本內容：。西洛多辛是一種新型選擇性1a-腎上腺素受體拮抗劑，用于治療良性前列腺增生。和目前市場上的坦索羅辛比較，由于其對1a和1b受體的高選擇性，能夠在減輕前列腺增生癥狀的同時，最小化藥物對血壓等的不良影響。西洛多辛于2006年1月首次在日本批準上市，之后分別在美國和歐盟接受申請，估計年銷售額可達上億美元。

多西他賽(docetaxel)的作用機制與紫杉醇類似，誘導和促進微管的裝配，使 微管不解聚；抑制細胞的有絲分裂，從而阻止腫瘤細胞的增殖。 抗腫瘤活性是紫杉醇的 1.3～12 倍，對乳腺癌、肺癌有很好的療效；對頭 頸癌、胃癌、胰腺癌及軟組織腫瘤的患者也具有較好的治療作用。 存在缺點:溶解性較差、含吐溫-80 和乙醇嚴重的副反應、藥物全身分布靶 向效率低 脂質納米混懸液的優勢：1.現實性高，高壓乳勻制備，工藝簡單，利于大 工業生產。2.應用廣泛，適用于既不溶于水又不溶于油的藥物。3.毒性更低，以 單一的可注射性磷脂作為載體材料無有機溶劑的使用。4.穩定性提高，載藥量 高無藥物泄露問題。

已有樣品/n公開了一種琥珀酸多西拉敏在制備治療或預防流感病毒藥物中的應用。選用完全無毒性濃度的琥珀酸多西拉敏進行抗病毒實驗，結果顯示這種小分子化合物具有顯著的抗病毒活性并呈劑量依賴相關。接著檢測了琥珀酸多西拉敏對不同型和亞型流感病毒的抗病毒活性，結果顯示琥珀酸多西拉敏對檢測病毒株均有活性，且具有劑量依賴效應，表明琥珀酸多西拉敏抗流感病毒活性具有一定的廣譜性。因此，本發明的琥珀酸多西拉敏可以作為新的抗流感病毒藥物進行開發，為治療流感提供了一種新的途徑和手段。

本發明公開了通式I所示的川貝母生物堿類化合物在制備鎮咳、祛痰和/或抗炎藥物中的用途,其中,R1為:=O或R2為:H;R3為:H;R4為H或OH;R5為:O或無。其中,西貝堿、川貝酮、西貝堿氮氧化物、異浙貝甲素、異浙貝甲素氮氧化物和10倍量的磷酸可待因具有相近的鎮咳效果,并且該5種單體的鎮咳、抗炎作用也優于貝母甲素、貝母乙素;其中,貝母甲素、貝母乙素、西貝堿、西貝堿氮氧化物、異浙貝甲素氮氧化物具有良好的祛痰作用。本發明還公開了瓦布貝母總生物堿提取物及其制備方法和用途。

預處理是木質纖維素原料生物加工工藝中的第一步工序，也是最重要的一個環節，因為預 處理過程的能耗和預處理效果直接決定最終產品的得率和整個生物加工過程的成本。預處理的 目的是改變改變天然木質纖維素的致密結構，破壞纖維素、木質素和半纖維素之間的化學和物 理連接，降低纖維素的結晶度，或脫去木質素，增加原料的疏松性以增加纖維素酶系與纖維素 的有效接觸，從而提高后續糖化和發酵的得率。然而，高額的預處理成本嚴重阻礙了預處理技 術的產業化進程。目前，預處理過程的成本具體表現在高能耗、大量廢水排放等環節上。 本項目的木質纖維素干法稀酸預處理技術通過使用新型的螺帶攪拌式預處理反應器，并控 制預處理過程的關鍵技術參數，使在保證預處理效率的前提下，實現預處理后木質纖維素原料 含水量不超過50% (w/w) ，整個過程新鮮水用量和蒸汽用量比目前典型的稀酸預處理技術分別 降低80%和50%，實現了從“干基秸稈到干基預處理秸稈”的干法預處理過程。通過該成套技 術可以為木質纖維素生物煉制產業提供高質量的預處理后的木質纖維素原料。本技術的實施將 會大大降低木質纖維素生物煉制產業的水耗和能耗成本，為纖維素基能源或化學品行業的產業 化奠定基礎。

本成果可用于臨床耐藥性支原體、肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌等引起的重癥肺炎，以及耐藥性化膿鏈球菌等引起的軟組織感染。本候選化合物的優勢是雙靶標，不僅僅抑制蛋白質合成，還抑制DNA復制過程，既提高了抗耐藥菌活性，還大大減低了耐藥性突變，提高臨床使用壽命。 一、項目分類 關鍵核心技術突破 二、技術分析 抗生素濫用，新型抗耐藥菌抗生素缺乏，預計2050年因耐藥菌感染死亡的人數將超過“頭號殺手”癌癥（死亡人數820萬）的死亡人數。大環內酯抗生素是臨床上很重要的一類抗生素。阿奇霉素等在治療支原體肺炎和上下呼吸道細菌性感染療效顯著。但臨床上耐多藥細菌的普遍流行使得抗生素療效降低乃至喪失。我國部分地區重癥加強治療病房（ICU）患者多重耐藥菌（MDR）的感染率已達36.12%，且因感染而死亡患者占ICU總死亡患者50%以上。2016年全球統計顯示下呼吸道感染是前五大死因之一，其中主要是社區獲得性肺炎。我國抗生素制劑市場中，高端高效抗生素供應嚴重不足，低端仿制藥品過剩，自主知識產權缺乏。 本成果可用于臨床耐藥性支原體、肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌等引起的重癥肺炎，以及耐藥性化膿鏈球菌等引起的軟組織感染。本候選化合物的優勢是雙靶標，不僅僅抑制蛋白質合成，還抑制DNA復制過程，既提高了抗耐藥菌活性，還大大減低了耐藥性突變，提高臨床使用壽命。該化合物結構不同于臨床上國內外使用以及臨床在研的各類大環內酯結構，具有較高的結構新穎性和獨特的作用機制。

特征特性：該品種屬中晚熟雜交玉米，在區試3000株/畝密度下，播種到成熟平均118天，比對照早 1.5天；第一葉鞘紫色，株型半緊湊，株高269厘米，穗位高106厘米，葉色深綠色，成株葉片數17片，花藥 黃色，穎殼綠色，花絲淺紫色；穗長17.6厘米，穗行數18 ~ 20行，行粒數35.4粒;穗形筒型，穗軸白色，籽 粒黃色、半硬粒型,百粒重32.3克。 產量表現:兩年區試平均畝產529.8千克,比對照渝單8號增產7.4% , 16個試驗點點次15增1減；生產試 驗平均畝產568.1千克，比對照渝單8號增產9.9% , 5個試點全部增產。 適宜區域及栽培要點:適宜重慶市海拔700米以下地區種植，墊江縣慎用。3月上中旬播種育苗為宜，畝  植密度3000株左右，注意防治絲黑穗病、莖腐病和紋枯病。

特征特性：該品種屬中熟雜交玉米,在區試3000株/畝密度下，出苗至成熟平均136天,與對照相當; 第一葉鞘淺紫色,株型平展,株高264厘米,穗位高115厘米,葉色綠色,成株葉片數21片，花藥淺紫色, 穎殼綠色，花絲紫色；穗長20.3厘米，穗行數16-18行，行粒數36.9粒;穗形筒型，穗軸白色，籽粒黃 色、半馬飜，百粒重30.9克。 產量表現：兩年區試平均畝產543.0千克，比對照渝單8號增產6.1% ；生產試驗平均畝產608.9干克， 比對照渝單8號增產7.5%6個試點全部增產。 適宜區域及栽培要點：適宜重慶市海拔700米以上地區種植，南川區慎用、武隆縣禁用。3月中下旬播     種育苗為宜，畝植密度3000株左右，注意防治絲黑穗病和紋枯病。