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抗腫瘤分子靶向新藥 BZG 和光熱消融-化療靶向治療新模式的研究是以提高抗腫瘤效果，降低抗腫瘤藥物毒副作用為研究目的，以抗腫瘤分子靶向新藥的研發(fā)和現(xiàn)有化療藥物靶向治療新模式的創(chuàng)新這兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題為切入點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)研究。科研團(tuán)隊(duì)經(jīng)多年攻關(guān)，利用計(jì)算機(jī)模擬、化學(xué)合成篩選得到具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑已完成其產(chǎn)業(yè)化合成路線的優(yōu)化。本項(xiàng)目以靶向治療為主導(dǎo)研究模式，集產(chǎn)學(xué)研于一體，提高了臨床轉(zhuǎn)化的可能性。

化療作為最重要的抗腫瘤方法之一，拯救了無(wú)數(shù)人的生命。但化療引起的周圍神經(jīng)病變(CIPN）是臨床常見的化療藥劑量限制性毒副反應(yīng)。CIPN一旦出現(xiàn)極難恢復(fù)，患者因疼痛不得不降低化療劑量甚至停藥，極大降低腫瘤治療效果。然而，目前尚未有任何藥物可以有效防治CIPN。本專利圍繞CIPN的核心誘發(fā)因素中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs），通過(guò)缺血?dú)w巢肽（shp）引導(dǎo)的DNase1靶向降解NETs，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)治療的不足。并且作為一種雙功能納米藥物，既可以作為一種分子探針用于活體缺氧部位成像也可以靶向遞送藥物到缺血性組織，有效改善周圍神經(jīng)病變和四肢微循環(huán)障礙，在治療NETs引起的疾病如感染、自身免疫疾病和癌癥方面有廣泛的應(yīng)用前景。

本系統(tǒng)創(chuàng)新性地將三維地球可視化方法運(yùn)用到極地可視化領(lǐng)域，采用B/S架構(gòu)、內(nèi)外網(wǎng)協(xié)同的網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)，構(gòu)建了極地三維地理信息可視化系統(tǒng)平臺(tái)，極大地豐富了極地信息可視化的手段，目前國(guó)外極地領(lǐng)域還沒有同類系統(tǒng)出現(xiàn)。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 傳統(tǒng)的GIS信息可視化以二維可視化為主，本系統(tǒng)創(chuàng)新性地將三維地球可視化方法運(yùn)用到極地可視化領(lǐng)域，采用B/S架構(gòu)、內(nèi)外網(wǎng)協(xié)同的網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)，構(gòu)建了極地三維地理信息可視化系統(tǒng)平臺(tái)，極大地豐富了極地信息可視化的手段，目前國(guó)外極地領(lǐng)域還沒有同類系統(tǒng)出現(xiàn)。 本系統(tǒng)集成了豐富的地理信息數(shù)據(jù)，提供多種可視化查詢方法。系統(tǒng)集成了天地圖、OSM、谷歌地圖等多種在線矢量和柵格地圖等多種基礎(chǔ)底圖為用戶提供選擇。系統(tǒng)集成了海冰、水文潮汐、冰川、氣溫等地理環(huán)境數(shù)據(jù)，全球AIS船舶、ADSB飛機(jī)軌跡、全球港口機(jī)場(chǎng)等人類活動(dòng)數(shù)據(jù)，對(duì)全球船舶、飛機(jī)進(jìn)行實(shí)時(shí)定位追蹤。此外，還搜集整理了極地考察站、南極領(lǐng)土主張、全球地形、REMA、ArcticDEM等極地相關(guān)數(shù)據(jù)，力求打造全面綜合的極地三維地理信息服務(wù)平臺(tái)。 系統(tǒng)提供數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)更新和可視化的接口，構(gòu)建了極地考察數(shù)據(jù)回傳、處理分析、發(fā)布和在線可視化自動(dòng)處理流程，極大提高了極地信息共享效率。 本系統(tǒng)代碼完全獨(dú)立自主，風(fēng)險(xiǎn)可控，數(shù)據(jù)集成于本地?cái)?shù)據(jù)庫(kù)，不依賴于外網(wǎng)也可完整地提供全面的極地三維地理信息服務(wù)。

探火管式滅火裝置是一套簡(jiǎn)單、低成本而且可靠度高的獨(dú)立式自動(dòng)滅火系統(tǒng)，隨著行業(yè)場(chǎng)所的廣泛應(yīng)用，誤啟動(dòng)情況偶有發(fā)生，造成一定的麻煩，為避免此類情況，青島中陽(yáng)消防科技股份有限公司經(jīng)過(guò)大力攻關(guān)，創(chuàng)新研發(fā)了雙極探火管式滅火裝置，極大地降低滅火裝置誤動(dòng)作的比例。 優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)：雙路探測(cè)，動(dòng)作可靠，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，安全方便。一級(jí)預(yù)警，二級(jí)確認(rèn)后啟動(dòng)，減少誤動(dòng)作。雙探火管釋放，滅火劑噴發(fā)速度更快，效率更高。 應(yīng)用范圍：探火管式滅火裝置解決了電器設(shè)備、控制箱、配電柜等易發(fā)生火災(zāi)的狹小空間的防火問(wèn)題（詳見《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》GB50016）。目前，該裝置廣泛應(yīng)用于電力、通訊、石化、鐵路、金融等行業(yè)。TH-J-E-42/150/170-SF間接式裝置構(gòu)成及原理雙極探火管式滅火裝置由容器、容器閥以及雙極探火管、壓力表等組成、探火管通過(guò)容器閥連接到容器上，一路探測(cè)到火源時(shí)發(fā)出預(yù)警信號(hào)，另一路再次探測(cè)到火災(zāi)信號(hào)并爆破壓力下降，啟動(dòng)容器閥，通過(guò)釋放管將滅火劑通過(guò)噴頭釋放，撲滅火災(zāi)。釋放方式：間接式型號(hào)規(guī)格：TH-J-E-42/150/170-SF滅火劑充裝量：42kg（0-5%）20℃貯存壓力：5.7MPa最大工作壓力：12.4MPa單位體積所需滅火劑最小量：1.14kg/m3（A類）0.69kg/m3（B類）探火管最大長(zhǎng)度：2×25m釋放管最大長(zhǎng)度：12m工作溫度范圍：0~50℃

以腫瘤表面特異性表達(dá)的抗原和內(nèi)肽酶為雙重靶標(biāo)，構(gòu)建了雙重酶敏感的抗體靶向遞藥體系，實(shí)現(xiàn)了 siRNA 的高效靶向遞送及定點(diǎn)釋放，可應(yīng)用于藥物制劑與臨床藥學(xué)及重大疾病治療等相關(guān)領(lǐng)域。

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申 請(qǐng)人發(fā)明的新藥 ACT001 能夠穿過(guò)血腦屏障，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤動(dòng)物模型上抑制 87%的腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)生存期 172%。其口服膠 囊制劑已進(jìn)入澳洲臨床 I 期試驗(yàn)，在已服藥的多位病人中沒有觀察到 副作用，藥代數(shù)據(jù)支持足夠的安全性與療效。因此， ACT001 有望成 為中國(guó)創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質(zhì)瘤孤兒藥海內(nèi)外上市，有望為腦膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤這一世界性的醫(yī)學(xué)難題提供新的治療手段，并且為靶向癌 癥干細(xì)胞的藥物研究提供新的探索內(nèi)容。 項(xiàng)目特色： 發(fā)明的新藥 ACT001（即 DMAMCL）可選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞， 且可以透過(guò)血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的 1.8 倍。臨床前 動(dòng)物試驗(yàn)顯示其對(duì)腦膠質(zhì)瘤動(dòng)物的生存延長(zhǎng)期為 172%，由于 ACT001 優(yōu)異的安全性和治療效果以及臨床上的迫切需求，ACT001 只用了 3 個(gè)月獲準(zhǔn)進(jìn)入發(fā)達(dá)國(guó)家臨床 I 期試驗(yàn)。創(chuàng)新點(diǎn)如下： 1. ACT001 是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內(nèi) 緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無(wú)毒副作用。 2. ACT001 正在進(jìn)行澳洲臨床 I 期試驗(yàn),目前已有多位患者服 用，沒有藥物相關(guān)的毒副作用，PK 數(shù)據(jù)優(yōu)于臨床前的動(dòng)物試驗(yàn)。 3. ACT001 的可從天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯制備而來(lái)，而小白菊內(nèi) 酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我們發(fā)現(xiàn)我國(guó)特有 的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內(nèi)酯的含量高達(dá) 9.6%，從而實(shí)現(xiàn) ACT001 的大量生產(chǎn)。 4. ACT001 是以癌癥干細(xì)胞為靶點(diǎn)篩選和開發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細(xì)胞的新藥提供重要參考價(jià)值

項(xiàng)目簡(jiǎn)介 本項(xiàng)目研制了一種新型線粒體靶向性熒光成像劑 。新的成像劑為臨床運(yùn)用的磁共振 成像劑 MnDPDP 的改構(gòu)型化合物，相比 MnDPDP 具有如下特征：1，已經(jīng)得到純品，合成線 路清析，可重復(fù)。2，有一定的腫瘤靶向性，（如圖所示）3，錳成像劑的另一個(gè)重要特征 是毒性較低： 一次注射 10mg/KG 且連續(xù)注射 9 天后小鼠體重有增加，精神狀態(tài)良好。4， 新的錳成像劑能提高腫瘤的體內(nèi)成像特性， 可望運(yùn)用于腫瘤診斷的磁共振成像劑。該錳 成像造影劑能運(yùn)

本發(fā)明屬于觸探器相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域，其公開了采用海水壓力能驅(qū)動(dòng)的靜力觸探器，所述靜力觸探器包括變量馬達(dá)、耐壓腔體、主動(dòng)輪、從動(dòng)輪及觸探桿，所述變量馬達(dá)與所述耐壓腔體通過(guò)管道相連通；所述主動(dòng)輪連接于所述變量馬達(dá)的輸出軸，所述從動(dòng)輪與所述主動(dòng)輪相對(duì)設(shè)置，其中心軸與所述主動(dòng)輪的中心軸相互平行；所述觸探桿的一端位于所述主動(dòng)輪及所述從動(dòng)輪之間，其與所述主動(dòng)輪及所述從動(dòng)輪均相抵持；所述管道內(nèi)流動(dòng)的海水帶動(dòng)所述變量馬達(dá)轉(zhuǎn)動(dòng)，所述變量馬達(dá)帶動(dòng)所述主動(dòng)輪轉(zhuǎn)動(dòng)，由此所述主動(dòng)輪與所述從動(dòng)輪相配合來(lái)帶動(dòng)所述觸探桿上下移動(dòng)。上述靜

研究發(fā)現(xiàn)的新型細(xì)胞滲透肽KRP，可通過(guò)穩(wěn)定的共價(jià)鍵結(jié)合細(xì)胞毒性抗癌藥物阿霉素(DOX), 形成復(fù)合體KRP-DOX。在血液循環(huán)中，帶有較多正電荷的KRP能與腫瘤細(xì)胞膜負(fù)電荷發(fā)生靜電結(jié)合，有利于腫瘤細(xì)胞攝取KRP，從而攜帶DOX定向運(yùn)送并蓄積到腫瘤組織中，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核,達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。同時(shí)，KRP-DOX很少被細(xì)胞內(nèi)溶酶體破壞。腫瘤負(fù)荷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，KRP-DOX顯著改善了腫瘤治療效率，明顯減少了對(duì)心臟等正常組織細(xì)胞的損傷，且毒副作用低。此外，與抗體策略相比，KRP分子量小(6.4道爾頓)，不需要?jiǎng)游锛纯梢?guī)模化生產(chǎn)，質(zhì)量容易控制，制造成本低，而且無(wú)異種蛋白的免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，因此具有較好的開發(fā)和應(yīng)用前景。

課題組前期對(duì)乳腺癌患者新輔助化療前后的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行研究，首次通過(guò)高通量篩選的膜蛋白（CD10和GPR77）鑒定了一種在腫瘤微環(huán)境富集的成纖維細(xì)胞亞群5。這群CD10+GPR77+ CAFs能夠維持腫瘤干細(xì)胞的特性，引起腫瘤化療耐受。更重要的是，靶向GPR77顯著減少了這群CAFs和腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量，提高了腫瘤化療的敏感性，提示靶向CAFs具有良好的治療價(jià)值。? 為了幫助CAFs的功能意義和分子機(jī)制被基礎(chǔ)研究和新藥研發(fā)者們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和更全面地了解，本文對(duì)CAFs的生物學(xué)特征、細(xì)胞起源、表型可塑性和功能異質(zhì)性進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)，深入闡述了CAFs與腫瘤細(xì)胞和其他間質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，并以何種角色參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥等過(guò)程，重點(diǎn)討論了如何靶向或利用這些細(xì)胞進(jìn)行癌癥的治療，以及CAFs靶向療法引入臨床存在的問(wèn)題和挑戰(zhàn)。