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蘭州大學(xué)項目組通過多年研究，發(fā)現(xiàn)癲癇寧在預(yù)防或 治療阿爾茨海默病方面具有顯著的效果，且毒性較單味藥明顯降低 , 已針對癲癇 寧新適應(yīng)癥申報核心中國發(fā)明專利 2 件（授權(quán) 1 件）、PCT 專利 1 件、 歐洲專利 1 件、美國專利 1 件，具有自主知識產(chǎn)權(quán)。 目前已項目組完成了部分臨床前研究的工作，未來計劃與昆藥集團合作，實現(xiàn)癲癇寧抗阿爾茲海默癥新功能主治的補充申請注冊。 

阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對原代神經(jīng)細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

項目成果/簡介:阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對原代神經(jīng)細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

阿爾茨海默病（AD）是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病。大量基于功能磁共振影像的研究提示AD可能是一種失連接綜合征。但是由于缺乏大樣本、多站點的數(shù)據(jù)集交互驗證，迄今為止與AD腦功能活動、腦連接的異常模式還沒有得到一個清晰一致的結(jié)論，腦功能活動是否可以作為AD的早期影像學(xué)標記也有待進一步驗證。為準確刻畫AD的腦活動、腦連接和腦網(wǎng)絡(luò)異常模式，并探索功能磁共振影像指標作為AD早期識別標記的可行性，中國科學(xué)院自動化研究所腦網(wǎng)絡(luò)組研究中心聯(lián)合中國人民解放軍總醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、天津環(huán)湖醫(yī)院和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院等國內(nèi)外多家單位的研究人員組成的研究團隊，共同利用多中心、大樣本的功能磁共振影像數(shù)據(jù)(N=688)，使用薈萃分析的方法找到了AD中穩(wěn)定的、可重復(fù)的功能異常模式，并從標記的泛化性、個體化精準診斷可行性與生物機制解析等方面進行了系統(tǒng)的研究。該研究成果近日在《Human Brain Mapping》在線發(fā)表。本研究首次使用多中心、大樣本的靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)集對AD患者的功能異常進行了全面系統(tǒng)的研究，并評估了與AD有關(guān)的功能異常作為AD診斷的生物標記物的有效性和泛化性。更具體地說，研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)默認網(wǎng)絡(luò)(DMN)、扣帶回、基底神經(jīng)節(jié)以及海馬的異常功能連接和局部活動可能是AD認知能力、腦內(nèi)信息交流受損的基礎(chǔ)。腦網(wǎng)絡(luò)異常的嚴重程度的個體間差異與認知損害程度、β淀粉樣蛋白累積程度顯著相關(guān)，這進一步加深了我們對AD的神經(jīng)生物基礎(chǔ)和腦功能活動異常之間關(guān)系的理解。跨中心獨立驗證的個體識別準確率和臨床評分預(yù)測的結(jié)果表明腦功能活動異常可能作為AD發(fā)生發(fā)展可能的影像學(xué)標記物。后續(xù)獨立驗證數(shù)據(jù)集和一系列的對比實驗證實了結(jié)果的可重復(fù)性和泛化性，夯實了本文的結(jié)論。這也是該團隊繼基于多中心的功能磁共振阿爾茨海默病腦活動改變研究和基于海馬影像組學(xué)的AD早期識別的研究之后，在AD的腦影像異常表征上取得的又一重要進展。團隊后續(xù)的工作將集中在更多獨立中心、縱向跟蹤的高危人群的驗證工作，并希望和更多的團隊建立進一步的合作。該研究受到國家重點研發(fā)計劃課題、國家自然科學(xué)基金委面上項目、中國科學(xué)院先導(dǎo)項目和模式識別國家重點實驗室開放課題等項目的支持。相關(guān)論文信息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hbm.25023

阿爾茨海默病(Alazheimer’sdisease，AD)是一種以進行性認知障 礙和記憶損傷為主的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、 失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等 全面性癡呆表現(xiàn)為特征。 目前用于治療阿爾茨海默病的藥物主要分為兩類：乙酰膽堿酯酶 抑制劑(如加蘭他敏)和 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA 受體)拮抗劑 (如美金剛)，但上述藥物價格昂貴、副作用顯著(幻覺、意

上海大學(xué)通信學(xué)院蔣皆恢研究團隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、瑞士伯爾尼大學(xué)合作團隊于2020年4月22日在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上在線發(fā)表論文“Individual brain metabolic connectome indicator based on Kullback-Leibler Divergence Similarity Estimation predicts progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's dementia”。該期刊是核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具影響力的頂級學(xué)術(shù)期刊，在JCR及中科院SCI期刊分區(qū)為一區(qū)Top，2019年其影響因子達7.182。上海大學(xué)為第一單位，上海大學(xué)通信學(xué)院博士生王敏為第一作者，上海大學(xué)蔣皆恢副教授和華山醫(yī)院左傳濤教授為共同通信作者。該研究依托上海先進通信與數(shù)據(jù)科學(xué)研究院、上海大學(xué)通信學(xué)院特種光纖與光接入網(wǎng)重點實驗室、特種光纖和先進通信國際聯(lián)合實驗室進行。 阿爾茲海默癥(AD)是引起癡呆最常見的老年退行性疾病，其醫(yī)療年花費占國內(nèi)生產(chǎn)總值的1.47%。由于AD疾病進程不可逆轉(zhuǎn)，一旦確診絕大多數(shù)已至中晚期癡呆。藥物賴以起效的靶細胞都已經(jīng)凋亡，更無從談藥效。因此早期診斷和干預(yù)已成為臨床共識。輕微認知障礙(MCI)為AD癡呆前期，基于MCI臨床基線數(shù)據(jù)對AD轉(zhuǎn)化進行預(yù)測，具有重要的臨床價值。18F-葡萄糖代謝(FDG)正電子發(fā)射斷層掃描成像(Positron Emission Computed Tomography, PET)技術(shù)，可在體揭示認知下降過程中的大腦代謝水平變化，但是先前的研究多是基于數(shù)值分布的量化分析，而忽視了各神經(jīng)元之間的代謝相關(guān)性，這些代謝相關(guān)性可能揭示一些常規(guī)指標難以發(fā)現(xiàn)的微弱病理生理學(xué)變化。因此，蔣皆恢研究團隊提出了一種新的基于KL散度估計的、個體代謝連接組學(xué)方法，并用于對MCI向AD轉(zhuǎn)化預(yù)測。基于公共數(shù)據(jù)庫ADNI數(shù)據(jù)的研究結(jié)果表明，該方法在MCI人群分析中具有較高的有效性、穩(wěn)定性和特異性。使用該方法構(gòu)建的腦代謝連接組學(xué)預(yù)測指標，在510例MCI患者中達到了比傳統(tǒng)方法更高的預(yù)測效果。本研究為揭示腦內(nèi)代謝連接異常提供了新思路。論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-020-04814-x

本項目中我們將從分子結(jié)構(gòu)入手，設(shè)計開發(fā)BODIPY使其不僅可以診斷早期AD，并能干預(yù)抑制AD發(fā)展，開發(fā)出基于BODIPY的阿爾茲海默癥人工智能藥物，達到AD早期診斷和干預(yù)治療的目的，為臨床AD早期診療提供理論基礎(chǔ)和技術(shù)支持。整個研究工作具備以下特點：（1）設(shè)計開發(fā)近紅外BODIPY熒光探針對細胞和活體進行成像可避免生物背景熒光的干擾；（2）BODIPY對與AD早期相關(guān)的Aβ寡聚體具有特異響應(yīng)，為臨床前AD早期診斷提供科學(xué)依據(jù)；（3）BODIPY通過與Aβ聚集的作用點結(jié)合，呈現(xiàn)熒光，到達有效診斷的目的，在此基礎(chǔ)上Aβ聚集纏結(jié)的作用點被BODIOY占據(jù)從而達到一定程度上抑制AD發(fā)展的目的；（4）將抑制Aβ聚集的天然小分子藥物山柰酚與BODIPY有效結(jié)合，可進一步提高AD早期診療的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶對糖蛋白（稱為淀粉樣前體蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折疊起始作用點，對Aβ聚集過程起著關(guān)鍵作用。四個β折疊的Aβ通過FF的π-π堆積作用和其它氨基酸之間的氫鍵作用以面對面的方式排列形成Aβ寡聚物，這是AD早期的重要生理標志，嚴重損害了大腦的健康。當β折疊的Aβ形成四聚體Aβ寡聚物時，F(xiàn)F幾乎被完全暴露，這為近紅外BODIPY熒光探針（NB-K）與FF有意組合提供了極好的機會（Scheme 1D），并能夠通過熒光信號傳輸有效地診測早期AD。Aβ寡聚物沿β折疊鏈方向逐漸以90°旋轉(zhuǎn)，變成Aβ原纖維，其比Aβ八聚體更大，且與中期/晚期AD有關(guān)。當β折疊的Aβ形成原纖維時，疏水性片段（包括FF）聚集在球形結(jié)構(gòu)的核心，大多數(shù)FF參與Aβ的自組裝并形成球形結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致NB-K與Aβ原纖維的結(jié)合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ單體表現(xiàn)出更大的自由彈性，這可能導(dǎo)致NB-K對Aβ單體的不良反應(yīng)。總的來說，NB-K可以有效地分化以響應(yīng)寡聚體和單體/原纖維，從而達到AD早期診斷的目的。如Scheme 1B所示，F(xiàn)F的兩個芳環(huán)與NB-K的兩個芳環(huán)很好地重疊，形成穩(wěn)定的π-π結(jié)構(gòu)。FF的羧基和氨基進一步促進了NB-K-FF的結(jié)合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要區(qū)別如下：1）NB-K的分子量約為ThS的三倍。由于更大的空間位阻，NB-K不能進入由芳香環(huán)形成的淺槽，因此NB-K不能染色結(jié)合Aβ原纖維。 2）Aβ中的NB-K結(jié)合基段為FF。當Aβ形成β折疊時，折疊點恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚體。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF幾乎完全暴露，結(jié)果是NB-K會牢固結(jié)合識別響應(yīng)Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 單體Aβ可以在24小時內(nèi)衍變形成Aβ寡聚物，在72小時后開始有Aβ纖維形成。硫黃素-T（ThT）是市售檢測Aβ原纖維的綠色熒光探針，以它為參照對比NB-K，以實時監(jiān)測單體Aβ隨時間的衍變聚集。在72小時后，ThT熒光強度略有增加，表明Aβ原纖維的形成（Figure 1A, ）。而對于NB-K，熒光強度在10小時后迅速增加，僅在40小時后才達到平穩(wěn)狀態(tài)，這表明NB-K縮短了Aβ衍變聚集成核相時間（Figure 1A, ）。 在24小時NB-K熒光強度急劇升高，這應(yīng)與NB-K陽性Aβ物種有關(guān)，即Aβ寡聚體。換句話說，NB-K抑制寡聚體轉(zhuǎn)變?yōu)樵w維。此外，使用熒光光譜法評價了NB-K在Aβ寡聚物和原纖維的溶液中區(qū)分識別Aβ寡聚物與Aβ原纖維的能力。對于Aβ寡聚物和Aβ原纖維，NB-K熒光分別增強了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT熒光強度并未隨Aβ寡聚物而增加，而隨Aβ原纖維而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。這說明ThT只對Aβ原纖維有熒光響應(yīng)信號，而NB-K對Aβ寡聚物有很好的熒光響應(yīng)信號，相比之下，NB-K對Aβ寡聚物的熒光響應(yīng)性能高于ThT對Aβ原纖維熒光響應(yīng)。此外，分別在ThT和NB-K存在下，Aβ單體衍變聚集160小時后，通過SEM觀察Aβ單體最終衍變聚集形態(tài)。我們發(fā)現(xiàn)，在NB-K存在下，Aβ顯示出六邊形結(jié)構(gòu)（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ顯示出復(fù)雜的如斑塊狀的聚集體結(jié)構(gòu)（Figure 1F）。這表明NB-K可能影響Aβ的構(gòu)象聚集，從而產(chǎn)生有序排列的結(jié)構(gòu)，而ThT對Aβ單體衍變聚集沒有良性影響。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的過程中，核心纏結(jié)成不溶性的原纖維，周圍是由可溶性寡聚物組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這些可溶性寡聚物正在慢慢向原纖維衍變。AD腦組織的ThS / NB-K雙重染色清楚地表明了這種現(xiàn)象，如Figure 2所示，Aβ原纖維的ThS綠色熒光染色被Aβ寡聚物的NB-K紅色熒光染色所包圍。 另外，在正常對照小鼠的腦切片中，未觀察到NB-K染色，進一步說明NB-K對Aβ寡聚物的特殊識別性和熒光信號響應(yīng)性，這對AD早期診斷預(yù)防研究無疑是一個有價值的信息。

Abeta 寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別 Abeta 寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養(yǎng)細胞分泌和腦組織來源）Abeta 寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的 100 倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對 Abeta 低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進一步的實驗正在進行。 本項目的技術(shù)創(chuàng)新點為：可識別 Abeta 寡聚體多個構(gòu)象性表位。 與同類技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國內(nèi)外商品化或處于實驗室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta 肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優(yōu)先識別寡聚體。某些實驗室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內(nèi)外開展 AD 研究常用的單克隆抗體 6E10 和 4D8 等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別 Abeta 寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta 單克隆抗體 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是國外報道的同類產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應(yīng) 用到細胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應(yīng)激和改善 AD 轉(zhuǎn)基因動物學(xué)習(xí)記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細胞株具有與國外產(chǎn)品相似的生物學(xué)活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。

Abeta寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別Abeta寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養(yǎng)細胞分泌和腦組織來源）Abeta寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的100倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對Abeta低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進一步的實驗正在進行。 本項目的技術(shù)創(chuàng)新點為：可識別Abeta寡聚體多個構(gòu)象性表位。 與同類技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國內(nèi)外商品化或處于實驗室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優(yōu)先識別寡聚體。某些實驗室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內(nèi)外開展AD研究常用的單克隆抗體6E10和4D8等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別Abeta寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta單克隆抗體NU系列、NAB61、A11以及OC等是國外報道的同類產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應(yīng)用到細胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應(yīng)激和改善AD轉(zhuǎn)基因動物學(xué)習(xí)記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細胞株具有與國外產(chǎn)品相似的生物學(xué)活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。 應(yīng)用范圍： 主要應(yīng)用于阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)研究、臨床診斷與早期防治。目前國際上還沒有客觀的AD實驗室診斷指標和療效確切的AD單克隆抗體藥物。除滿足AD發(fā)病機制的基礎(chǔ)研究外，在本項目的基礎(chǔ)上，可以形成AD診斷試劑、普查與篩查試劑盒、抗阿爾茨海默癥基因工程藥物以及療效檢測手段。我國已進入老齡化社會，據(jù)有關(guān)部門估算，到2050年，用于AD病人的費用將超過100億元人民幣。本項目的開發(fā)與應(yīng)用，將會為我國有效預(yù)防和控制老年癡呆癥，提供技術(shù)基礎(chǔ)，帶來很大的市場潛力和經(jīng)濟效益。