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本項(xiàng)目中我們將從分子結(jié)構(gòu)入手，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)BODIPY使其不僅可以診斷早期AD，并能干預(yù)抑制AD發(fā)展，開(kāi)發(fā)出基于BODIPY的阿爾茲海默癥人工智能藥物，達(dá)到AD早期診斷和干預(yù)治療的目的，為臨床AD早期診療提供理論基礎(chǔ)和技術(shù)支持。整個(gè)研究工作具備以下特點(diǎn)：（1）設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)近紅外BODIPY熒光探針對(duì)細(xì)胞和活體進(jìn)行成像可避免生物背景熒光的干擾；（2）BODIPY對(duì)與AD早期相關(guān)的Aβ寡聚體具有特異響應(yīng)，為臨床前AD早期診斷提供科學(xué)依據(jù)；（3）BODIPY通過(guò)與Aβ聚集的作用點(diǎn)結(jié)合，呈現(xiàn)熒光，到達(dá)有效診斷的目的，在此基礎(chǔ)上Aβ聚集纏結(jié)的作用點(diǎn)被BODIOY占據(jù)從而達(dá)到一定程度上抑制AD發(fā)展的目的；（4）將抑制Aβ聚集的天然小分子藥物山柰酚與BODIPY有效結(jié)合，可進(jìn)一步提高AD早期診療的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶對(duì)糖蛋白（稱為淀粉樣前體蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折疊起始作用點(diǎn)，對(duì)Aβ聚集過(guò)程起著關(guān)鍵作用。四個(gè)β折疊的Aβ通過(guò)FF的π-π堆積作用和其它氨基酸之間的氫鍵作用以面對(duì)面的方式排列形成Aβ寡聚物，這是AD早期的重要生理標(biāo)志，嚴(yán)重?fù)p害了大腦的健康。當(dāng)β折疊的Aβ形成四聚體Aβ寡聚物時(shí)，F(xiàn)F幾乎被完全暴露，這為近紅外BODIPY熒光探針（NB-K）與FF有意組合提供了極好的機(jī)會(huì)（Scheme 1D），并能夠通過(guò)熒光信號(hào)傳輸有效地診測(cè)早期AD。Aβ寡聚物沿β折疊鏈方向逐漸以90°旋轉(zhuǎn)，變成Aβ原纖維，其比Aβ八聚體更大，且與中期/晚期AD有關(guān)。當(dāng)β折疊的Aβ形成原纖維時(shí)，疏水性片段（包括FF）聚集在球形結(jié)構(gòu)的核心，大多數(shù)FF參與Aβ的自組裝并形成球形結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致NB-K與Aβ原纖維的結(jié)合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ單體表現(xiàn)出更大的自由彈性，這可能導(dǎo)致NB-K對(duì)Aβ單體的不良反應(yīng)。總的來(lái)說(shuō)，NB-K可以有效地分化以響應(yīng)寡聚體和單體/原纖維，從而達(dá)到AD早期診斷的目的。如Scheme 1B所示，F(xiàn)F的兩個(gè)芳環(huán)與NB-K的兩個(gè)芳環(huán)很好地重疊，形成穩(wěn)定的π-π結(jié)構(gòu)。FF的羧基和氨基進(jìn)一步促進(jìn)了NB-K-FF的結(jié)合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要區(qū)別如下：1）NB-K的分子量約為ThS的三倍。由于更大的空間位阻，NB-K不能進(jìn)入由芳香環(huán)形成的淺槽，因此NB-K不能染色結(jié)合Aβ原纖維。 2）Aβ中的NB-K結(jié)合基段為FF。當(dāng)Aβ形成β折疊時(shí)，折疊點(diǎn)恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚體。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF幾乎完全暴露，結(jié)果是NB-K會(huì)牢固結(jié)合識(shí)別響應(yīng)Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 單體Aβ可以在24小時(shí)內(nèi)衍變形成Aβ寡聚物，在72小時(shí)后開(kāi)始有Aβ纖維形成。硫黃素-T（ThT）是市售檢測(cè)Aβ原纖維的綠色熒光探針，以它為參照對(duì)比NB-K，以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)單體Aβ隨時(shí)間的衍變聚集。在72小時(shí)后，ThT熒光強(qiáng)度略有增加，表明Aβ原纖維的形成（Figure 1A, ）。而對(duì)于NB-K，熒光強(qiáng)度在10小時(shí)后迅速增加，僅在40小時(shí)后才達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)，這表明NB-K縮短了Aβ衍變聚集成核相時(shí)間（Figure 1A, ）。 在24小時(shí)NB-K熒光強(qiáng)度急劇升高，這應(yīng)與NB-K陽(yáng)性Aβ物種有關(guān)，即Aβ寡聚體。換句話說(shuō)，NB-K抑制寡聚體轉(zhuǎn)變?yōu)樵w維。此外，使用熒光光譜法評(píng)價(jià)了NB-K在Aβ寡聚物和原纖維的溶液中區(qū)分識(shí)別Aβ寡聚物與Aβ原纖維的能力。對(duì)于Aβ寡聚物和Aβ原纖維，NB-K熒光分別增強(qiáng)了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT熒光強(qiáng)度并未隨Aβ寡聚物而增加，而隨Aβ原纖維而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。這說(shuō)明ThT只對(duì)Aβ原纖維有熒光響應(yīng)信號(hào)，而NB-K對(duì)Aβ寡聚物有很好的熒光響應(yīng)信號(hào)，相比之下，NB-K對(duì)Aβ寡聚物的熒光響應(yīng)性能高于ThT對(duì)Aβ原纖維熒光響應(yīng)。此外，分別在ThT和NB-K存在下，Aβ單體衍變聚集160小時(shí)后，通過(guò)SEM觀察Aβ單體最終衍變聚集形態(tài)。我們發(fā)現(xiàn)，在NB-K存在下，Aβ顯示出六邊形結(jié)構(gòu)（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ顯示出復(fù)雜的如斑塊狀的聚集體結(jié)構(gòu)（Figure 1F）。這表明NB-K可能影響Aβ的構(gòu)象聚集，從而產(chǎn)生有序排列的結(jié)構(gòu)，而ThT對(duì)Aβ單體衍變聚集沒(méi)有良性影響。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的過(guò)程中，核心纏結(jié)成不溶性的原纖維，周圍是由可溶性寡聚物組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這些可溶性寡聚物正在慢慢向原纖維衍變。AD腦組織的ThS / NB-K雙重染色清楚地表明了這種現(xiàn)象，如Figure 2所示，Aβ原纖維的ThS綠色熒光染色被Aβ寡聚物的NB-K紅色熒光染色所包圍。 另外，在正常對(duì)照小鼠的腦切片中，未觀察到NB-K染色，進(jìn)一步說(shuō)明NB-K對(duì)Aβ寡聚物的特殊識(shí)別性和熒光信號(hào)響應(yīng)性，這對(duì)AD早期診斷預(yù)防研究無(wú)疑是一個(gè)有價(jià)值的信息。

基于阿爾茲海默癥（AD）病理機(jī)制和血腦屏障（BBB）藥物滲透限制，該團(tuán)隊(duì)全面總結(jié)了近年來(lái)靶向阻斷AD疾病進(jìn)程的納米藥物應(yīng)用進(jìn)展，并探討了以病理機(jī)制指導(dǎo)的納米藥物設(shè)計(jì)原則。

阿巴卡韋(abacavir)是治療艾滋病和皰疹病毒感染的核苷類藥物。“雞尾酒療法”是迄今為止治療艾滋病的最為有效的方法，阿巴卡韋是“雞尾酒療法”中的不可或缺的藥物組成成分。目前在中國(guó)阿巴卡韋還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化，其關(guān)鍵技術(shù)是手性中間體(-)?-內(nèi)酰胺的制備。 本研究采用自主篩選獲得到的具有高對(duì)映選擇性(+)γ-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌株，采用發(fā)酵培養(yǎng)獲得的微生物整體細(xì)胞作為催化劑，在單一水相體系中，以外消旋的?-內(nèi)酰胺為底物，通過(guò)生物轉(zhuǎn)化(+)?-內(nèi)酰胺，拆分獲得單一構(gòu)型的產(chǎn)物(-)?-內(nèi)酰胺，在外消旋?-內(nèi)酰胺底物濃度 100－200 g/L 的條件下，轉(zhuǎn)化 10－20 h， 產(chǎn)物(-)γ-內(nèi)酰胺的光學(xué)純度達(dá)到 100%ee，轉(zhuǎn)化率達(dá)到拆分反應(yīng)的理論水平>50%。

阿普斯特是由美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的選擇性磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制劑。項(xiàng) 目擬以 3-乙氧基-4-羥基苯乙酮為原料，通過(guò)等多步化學(xué)反應(yīng)制備高光學(xué)純度阿普斯特，研究?jī)?nèi)容包括工 藝優(yōu)化、實(shí)驗(yàn)室放大、公斤級(jí)放大及產(chǎn)品質(zhì)量研究。

海嘉船舶綜合顯示系統(tǒng)基于多源信息融合和可視化展示，通過(guò)多通道信號(hào)處理和大屏幕技術(shù)實(shí)現(xiàn)。系統(tǒng)收集船舶各種設(shè)備如傳感器、監(jiān)控系統(tǒng)的數(shù)據(jù)源，利用圖像合成和分屏技術(shù)將信息集成展示在大屏幕上。多通道信號(hào)處理確保來(lái)自不同源頭的數(shù)據(jù)能夠被有效整合和展示，包括船舶狀態(tài)、位置、設(shè)備健康狀況等信息。系統(tǒng)通過(guò)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)處理和高效圖像呈現(xiàn)，使船員或操作人員能夠直觀、全面地監(jiān)控船舶狀態(tài)，為船舶運(yùn)營(yíng)、安全管理提供可視化支持。

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● 項(xiàng)目簡(jiǎn)介：阿維拉霉素(Avilamycin) 又稱卑霉素、肥拉霉素。目前市場(chǎng)銷售的阿維拉霉素產(chǎn)品商品名為效美素, 是由美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn)的。它結(jié)構(gòu)獨(dú)特，安全性高，不易被腸道吸收，基本無(wú)殘留，毒性小，不存在交叉耐藥性，易降解，對(duì)環(huán)境污染小，同時(shí)還具有良好的加工性能。由于阿維霉素?zé)o藥殘現(xiàn)象，因此在畜禽飼料中添加使用時(shí)，無(wú)需停藥期。它是由鏈霉菌T57(Streptomyces.sp T57)發(fā)酵產(chǎn)生的一種正糖霉素族寡糖類抗生素(orthosomycin, 又譯作奧爾托索霉素)。主要抑制革蘭氏陽(yáng)性菌, 對(duì)革蘭氏陰性菌效果較差。主要應(yīng)用于農(nóng)業(yè)飼料添加劑中, 可顯著提高豬、肉雞等動(dòng)物日平均增重和飼料報(bào)酬率，以提高畜禽的生產(chǎn)績(jī)效和抗病能力。現(xiàn)已在歐美、日本、南美、東亞等地區(qū)銷售使用, 我國(guó)農(nóng)業(yè)部于2005年批準(zhǔn)進(jìn)口使用。國(guó)內(nèi)還未見(jiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的報(bào)道。● 應(yīng)用前景： 阿維拉霉素的生產(chǎn)技術(shù)被美國(guó)禮來(lái)一家公司所壟斷，國(guó)內(nèi)尚未有任何廠家進(jìn)行阿維拉霉素的生產(chǎn)。主要是因?yàn)閲?guó)內(nèi)的阿維拉發(fā)酵水平低，對(duì)阿維拉霉素的研究處于菌種誘變和搖瓶發(fā)酵條件的摸索上，經(jīng)濟(jì)效益不高。我國(guó)阿維拉霉素市場(chǎng)容量大，禮來(lái)公司僅此產(chǎn)品在我國(guó)的銷售收入每年高達(dá)1.5-2億元。如果國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家能夠進(jìn)行該產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，將填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白，具有極大的市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿ΑＲ虼宋覀冞M(jìn)行該品種的相關(guān)研究，以期提高發(fā)酵水平。包括：目前技術(shù)或產(chǎn)品開(kāi)發(fā)應(yīng)用情況、市場(chǎng)前景等。