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蘭州大學項目組通過多年研究，發現癲癇寧在預防或 治療阿爾茨海默病方面具有顯著的效果，且毒性較單味藥明顯降低 , 已針對癲癇 寧新適應癥申報核心中國發明專利 2 件（授權 1 件）、PCT 專利 1 件、 歐洲專利 1 件、美國專利 1 件，具有自主知識產權。 目前已項目組完成了部分臨床前研究的工作，未來計劃與昆藥集團合作，實現癲癇寧抗阿爾茲海默癥新功能主治的補充申請注冊。 

阿爾茨海默病（AD）是一種不可逆的神經退行性疾病。大量基于功能磁共振影像的研究提示AD可能是一種失連接綜合征。但是由于缺乏大樣本、多站點的數據集交互驗證，迄今為止與AD腦功能活動、腦連接的異常模式還沒有得到一個清晰一致的結論，腦功能活動是否可以作為AD的早期影像學標記也有待進一步驗證。為準確刻畫AD的腦活動、腦連接和腦網絡異常模式，并探索功能磁共振影像指標作為AD早期識別標記的可行性，中國科學院自動化研究所腦網絡組研究中心聯合中國人民解放軍總醫院、首都醫科大學宣武醫院、天津環湖醫院和山東大學齊魯醫院等國內外多家單位的研究人員組成的研究團隊，共同利用多中心、大樣本的功能磁共振影像數據(N=688)，使用薈萃分析的方法找到了AD中穩定的、可重復的功能異常模式，并從標記的泛化性、個體化精準診斷可行性與生物機制解析等方面進行了系統的研究。該研究成果近日在《Human Brain Mapping》在線發表。本研究首次使用多中心、大樣本的靜息態功能磁共振數據集對AD患者的功能異常進行了全面系統的研究，并評估了與AD有關的功能異常作為AD診斷的生物標記物的有效性和泛化性。更具體地說，研究發現腦內默認網絡(DMN)、扣帶回、基底神經節以及海馬的異常功能連接和局部活動可能是AD認知能力、腦內信息交流受損的基礎。腦網絡異常的嚴重程度的個體間差異與認知損害程度、β淀粉樣蛋白累積程度顯著相關，這進一步加深了我們對AD的神經生物基礎和腦功能活動異常之間關系的理解。跨中心獨立驗證的個體識別準確率和臨床評分預測的結果表明腦功能活動異常可能作為AD發生發展可能的影像學標記物。后續獨立驗證數據集和一系列的對比實驗證實了結果的可重復性和泛化性，夯實了本文的結論。這也是該團隊繼基于多中心的功能磁共振阿爾茨海默病腦活動改變研究和基于海馬影像組學的AD早期識別的研究之后，在AD的腦影像異常表征上取得的又一重要進展。團隊后續的工作將集中在更多獨立中心、縱向跟蹤的高危人群的驗證工作，并希望和更多的團隊建立進一步的合作。該研究受到國家重點研發計劃課題、國家自然科學基金委面上項目、中國科學院先導項目和模式識別國家重點實驗室開放課題等項目的支持。相關論文信息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hbm.25023

阿爾茨海默病(Alazheimer’sdisease，AD)是一種以進行性認知障 礙和記憶損傷為主的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、 失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等 全面性癡呆表現為特征。 目前用于治療阿爾茨海默病的藥物主要分為兩類：乙酰膽堿酯酶 抑制劑(如加蘭他敏)和 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA 受體)拮抗劑 (如美金剛)，但上述藥物價格昂貴、副作用顯著(幻覺、意

Abeta 寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別 Abeta 寡聚體的構象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產權的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養細胞分泌和腦組織來源）Abeta 寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的 100 倍以上。目前，我們已經得到幾株分別針對 Abeta 低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進一步的實驗正在進行。 本項目的技術創新點為：可識別 Abeta 寡聚體多個構象性表位。 與同類技術產品或成果比較：目前國內外商品化或處于實驗室研發階段的淀粉樣Abeta 肽單克隆抗體已經有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優先識別寡聚體。某些實驗室有構象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內外開展 AD 研究常用的單克隆抗體 6E10 和 4D8 等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別 Abeta 寡聚體和構象特異的蛋白形式。 Abeta 單克隆抗體 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是國外報道的同類產品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經應 用到細胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應激和改善 AD 轉基因動物學習記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細胞株具有與國外產品相似的生物學活性，可為企業提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。

Abeta寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別Abeta寡聚體的構象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產權的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養細胞分泌和腦組織來源）Abeta寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的100倍以上。目前，我們已經得到幾株分別針對Abeta低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進一步的實驗正在進行。 本項目的技術創新點為：可識別Abeta寡聚體多個構象性表位。 與同類技術產品或成果比較：目前國內外商品化或處于實驗室研發階段的淀粉樣Abeta肽單克隆抗體已經有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優先識別寡聚體。某些實驗室有構象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內外開展AD研究常用的單克隆抗體6E10和4D8等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別Abeta寡聚體和構象特異的蛋白形式。 Abeta單克隆抗體NU系列、NAB61、A11以及OC等是國外報道的同類產品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經應用到細胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應激和改善AD轉基因動物學習記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細胞株具有與國外產品相似的生物學活性，可為企業提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。 應用范圍： 主要應用于阿爾茨海默癥的基礎研究、臨床診斷與早期防治。目前國際上還沒有客觀的AD實驗室診斷指標和療效確切的AD單克隆抗體藥物。除滿足AD發病機制的基礎研究外，在本項目的基礎上，可以形成AD診斷試劑、普查與篩查試劑盒、抗阿爾茨海默癥基因工程藥物以及療效檢測手段。我國已進入老齡化社會，據有關部門估算，到2050年，用于AD病人的費用將超過100億元人民幣。本項目的開發與應用，將會為我國有效預防和控制老年癡呆癥，提供技術基礎，帶來很大的市場潛力和經濟效益。

阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據報道，金屬離子觸發的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調節乙酰膽堿失衡的聯合治療來實現阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學學院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經節苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統的入腦效率和腦內滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質細胞乙酰膽堿相關的炎癥反應，并減輕Aβ寡聚體對原代神經細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經元形態學改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調節能力，從而減緩疾病的發病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

項目成果/簡介:阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據報道，金屬離子觸發的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調節乙酰膽堿失衡的聯合治療來實現阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學學院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經節苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統的入腦效率和腦內滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質細胞乙酰膽堿相關的炎癥反應，并減輕Aβ寡聚體對原代神經細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經元形態學改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調節能力，從而減緩疾病的發病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

本發明公開了鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1作為預防或治療阿爾茨海默癥的藥物靶標的應用，所述藥物為Lumacaftor或其衍生物或含有Lumacaftor的藥物組合物。鳥嘌呤核苷單磷酸還原酶1(GMPR1)的水平在阿爾茨海默癥患者中高于健康者，是阿爾茨海默癥的治療靶點。該Lumacaftor可以抑制GMPR1的活性，進而阻止神經元死亡，治愈阿爾茨海默癥。本發明通過分子對接技術在所有已知藥物中篩選出Lumacaftor，并在阿爾茨海默癥模型小鼠中驗證了其治療效果。

上海大學通信學院蔣皆恢研究團隊聯合復旦大學附屬華山醫院、瑞士伯爾尼大學合作團隊于2020年4月22日在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上在線發表論文“Individual brain metabolic connectome indicator based on Kullback-Leibler Divergence Similarity Estimation predicts progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's dementia”。該期刊是核醫學領域最具影響力的頂級學術期刊，在JCR及中科院SCI期刊分區為一區Top，2019年其影響因子達7.182。上海大學為第一單位，上海大學通信學院博士生王敏為第一作者，上海大學蔣皆恢副教授和華山醫院左傳濤教授為共同通信作者。該研究依托上海先進通信與數據科學研究院、上海大學通信學院特種光纖與光接入網重點實驗室、特種光纖和先進通信國際聯合實驗室進行。 阿爾茲海默癥(AD)是引起癡呆最常見的老年退行性疾病，其醫療年花費占國內生產總值的1.47%。由于AD疾病進程不可逆轉，一旦確診絕大多數已至中晚期癡呆。藥物賴以起效的靶細胞都已經凋亡，更無從談藥效。因此早期診斷和干預已成為臨床共識。輕微認知障礙(MCI)為AD癡呆前期，基于MCI臨床基線數據對AD轉化進行預測，具有重要的臨床價值。18F-葡萄糖代謝(FDG)正電子發射斷層掃描成像(Positron Emission Computed Tomography, PET)技術，可在體揭示認知下降過程中的大腦代謝水平變化，但是先前的研究多是基于數值分布的量化分析，而忽視了各神經元之間的代謝相關性，這些代謝相關性可能揭示一些常規指標難以發現的微弱病理生理學變化。因此，蔣皆恢研究團隊提出了一種新的基于KL散度估計的、個體代謝連接組學方法，并用于對MCI向AD轉化預測。基于公共數據庫ADNI數據的研究結果表明，該方法在MCI人群分析中具有較高的有效性、穩定性和特異性。使用該方法構建的腦代謝連接組學預測指標，在510例MCI患者中達到了比傳統方法更高的預測效果。本研究為揭示腦內代謝連接異常提供了新思路。論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-020-04814-x