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1.項目簡介：本項目“氯甲胺磷的研究開發”為國家“十五”公關項目，并已通過國家科技部審批。該項目在現有研究的基礎上，對氯甲胺磷進行產業化開發。具體包括完成毒理學安全性評價試驗、環境行為研究、1000噸/年生產規模、原藥標準的制定、30%乳油及20%的可濕性粉劑劑型研究、防治水稻主要害蟲（稻縱卷葉螟、水稻螟蟲）的研究及推廣使用面積5000畝以上。另外對其作用機理進行探索研究。2.技術特點：課題組經過6-7年的研究，在小試研究的基礎上，完成了100噸/年的氯甲胺磷中試生產研究。以甲胺磷為原料與三氯乙醛反應一步合成，其收率≥95%，產品純度≥90%，質量指標適宜，含量檢測方法可行。該工藝突出的特點是原料易得，來源廣泛，立足國內；反應條件溫和，無高溫、高壓等苛刻要求，因而對設備無特殊要求，易于工業化生產；以甲胺磷為原料不增加新的“三廢”，能滿足環保的要求。

課題組對新型住宅結構體系-異形柱框架結構進行了系統、深入的研究和工程實踐，主要研究內容和特點如下:/line1、試驗研究充分——完成了異形柱承載力試驗，框架結構低周反復荷載試驗，7、9、12層整體結構模型的模擬地震振動臺試驗。/line2、理論分析完善——提出了異形柱雙向受剪承載力、不等肢異形柱和短肢剪力墻受剪承載力、L、Z等異形柱雙向偏壓承載力計算公式，進行了異形柱空間整體結構彈塑性分析，提出了異形柱框架結構體系的設計方法。/line3、研究成果在重點工程中得到應用——結合江蘇省第一個國家康居示范小區——南京月安花園等工程，完成了多層異形柱框架結構、中高層異形柱框架加短肢剪力墻結構等多項試點工程的設計與施工。/line4、編制標準推廣應用研究成果——編制了江蘇省地方標準《鋼筋混凝土異形柱框架結構技術規程》（DB32/512-2002），對該結構體系的推廣應用、規范和指導設計與施工起到積極的作用，經濟和社會效益巨大。

牛磺酸是是人體必需的一種非蛋白質類重要氨基酸，也是名貴中藥“牛黃”的重要成份之一，具有獨特的藥理及營養保健作用。可廣泛應用于醫藥、食品添加劑、飼料添加劑、熒光增白劑、有機合成等領域，也可用作生化試劑、濕潤劑、pH緩沖劑等。西方發達國家已普遍應用于醫藥及食品添加劑中。 當前．世界上牛磺酸的生產廠家主要集中在日本、美國、歐洲等發達國家，我國從1981年開始實現牛磺酸生產工業化，但規模小、工藝技術落后，從工藝上突破、從技術上臺階，實現規模效益生產勢在必行。目前，國內外多采用乙醇胺法制備牛磺酸，即由乙醇胺、硫酸等經酯化、磺化反應，再經濃縮、分離、重結晶、烘干制成產品。此法由于酯化、磺化（還原）反應都是可逆反應，反應條件、時間、反應進行的程度、分離方法等交互作用，造成牛磺酸的收率僅為52％，而成本收率為49％，國內生產企業基本上處于微利經營狀況。同時，在檢測牛磺酸含量時，采用中和滴定的方法，由于牛磺酸和中間體氨基乙醇酸性硫酸酯都可與NaOH產生中和反應，所以不能完全區別牛磺酸和中間體氨基乙醇酸性硫酸酯，使得生產控制難以達到理想的生產狀態。 本課題針對上述國內生產中的問題，在與相關企業聯合攻關的基礎上，進行牛磺酸中試水平的工藝優化及生產過程中間體和產品質量控制研究。即采用先進的反應分離技術手段和示蹤分析方法，改進生產工藝，使其收率提高到65％,并研究和實施TLC及HPLC法在牛磺酸生產過程檢測控制，工藝整體達到國內先進或領先水平，為保持和發展我國該產品上的技術優勢和出口創匯能力提供強有力的技術平臺支持奠定良好基礎。

膜萃取是膜過程與液液萃取過程相結合的一種新型分離技術，清華大學化工系在國內率先開展了膜萃取過程的系統研究工作。通過多體系的膜萃取傳質實驗研究，系統討論了兩相壓強差、兩相流量、膜材料浸潤性能等因素對膜萃取傳質性能的影響，提出了實驗范圍內各分傳質系數關聯式；首次提出單束中空纖維膜萃取實驗方法；首次實驗證明了利用中空纖維膜萃取器的串聯組合有更大的分離優勢；實驗研究了溶脹對膜萃取過程的影響，設計了浮動式中空纖維膜萃取器；首次提出用鼓泡攪拌方式提高中空纖維膜萃取過程的傳質效率；研究了不同結構和不同裝填因子中空纖維膜器的傳質特性，探討了裝填因子對膜萃取過程的影響，提出了中空纖維膜萃取器的殼程子通道模型；首次提出同級萃取反萃膜萃取過程，實驗研究了中空纖維封閉液膜的傳質特性，探討了實現同級萃取反萃的可行性；實驗研究了中空纖維封閉液膜在乳酸分離中的應用；首次實驗證明了膜萃取過程防止溶劑夾帶的優勢和利用膜萃取過程降低COD的可行性。正式發表論文20篇，受到國內外同行專家的關注，研究結論被多次引用，研究成果屬國內首創，處于國際先進水平。

我國眼科患者群體龐大，但目前眼科藥物較局限，且我國自主創新研發的藥物甚少。本項目平臺涵蓋眼表疾病、眼底病等多項眼科常見病的新藥研究開發，技術覆蓋從藥物篩選、藥物研發一直到臨床試驗的各項環節。本項目為眼科藥物治療提供更多安全、有效、穩定的新藥，對于我國的生物醫藥產業創新驅動發展戰略具有重要意義。

項目概況： 醫藥中間體是藥品生產的重要原料，醫藥化合物也是構成新藥的重要元素。與新型藥 物有關的化合物和中間體的研發是新藥開發的必不可少的環節，長期以來一直是各大制藥廠 十分關注的課題。 制藥廠或專業研究機構從事醫藥中間體和化合物的研發工作同樣要經歷啟動、計劃、 實施、收尾四個階段，完全適合采用項目管理的方法進行管理。本課題研究醫藥中間體研發 課題項目管理的基本模式與方法，力圖為委托企業研究總結一套行之有效的管理方法。此外， 還負責指導委托企業研發人員正確應用這套項目管理方法，為其培養合格的項目經理。

實現了基于線性光學系統的量子有限狀態自動機的研究。該量子自動機使用3個空間狀態，即可解決判定輸入整數是否為某一質數P的整數倍的問題，而使用經典的自動機解決同樣問題至少需要P個空間狀態。該工作首次在實驗上實現了量子自動機的運行并驗證了其相比于經典自動機的空間資源高效性，在該領域具有開創性的作用。

雖然目前出現了許多先進技術，但化療仍然是轉移性腫瘤或腫瘤不可切除病變情況的首選治療方案。傳統化療的藥物毒性經常導致患者出現惡心、嘔吐、腹瀉、腎臟問題和神經病理性疼痛等多種癥狀，嚴重影響患者的生活質量。因此，被巧妙設計成靶向腫瘤部位的智能型化療藥物載體應運而生，但最近的研究表明，這些藥物僅有極少的藥劑量被有效地輸送到腫瘤部位，而剩余的大量藥物則殘留并擴散到了其它重要器官中，造成毒副作用或伴隨誘發其它疾病。基于此，韓鶴友教授課題組巧妙地設計了體內光熱激活TRPV1通道的Ca2+“瀑布”納米治療平臺，為腫瘤精準治療提供了新的策略。團隊首先制備了“核”CuS納米粒子，接著為其表面包被一層生物相容性良好的CaCO納米“殼”，生成“核殼型”CuS@CaCO3納米顆粒，最后在CuS@CaCO3表面修飾一層磷脂，形成CuS@CaCO3-PEG納米治療系統。其中納米CuS具有光熱轉換特性，是構建Ca2+“瀑布”的“開關”，且CuS可增強三維光聲成像效果并為腫瘤治療提供即時診斷的依據。這個治療體系最突出的優點是不引入化療藥物，因此不用擔心化療帶來的毒副作用。TRPV1是一個非選擇性的陽離子通道，對Ca2+優先通過，可被熱、低pH和辣椒素等外部條件激活后打開。該通道被打開后，大量的鈣離子穿過細胞膜進入細胞（鈣離子過超載），CuS@CaCO3-PEG納米系統通過EPR效應被動積累在腫瘤部位，腫瘤的微酸環境導致酸響應的納米碳酸鈣分解，產生大量的鈣離子并釋放裝載的納米CuS；隨后近紅外光在腫瘤部位照射刺激CuS迅速產生大量的熱，從而激活癌細胞表面的TRPV1離子通道，誘使大量的鈣離子內流進入癌細胞。線粒體是細胞的能量工廠，同時也是細胞內鈣離子平衡的調節器，它是關乎細胞生存的一種亞細胞器。研究發現，鈣離子濃度遠遠超過其調節能力（鈣離子過超載）會導致線粒體功能紊亂、細胞內線粒體膜電勢受損、ATP能量產生受阻和各種調節蛋白異常(Caspase-3、Cyt c上調；Bcl-2下調等)，最終使得癌細胞凋亡。本研究提出的Ca2+“瀑布”治療模式能夠同時在腫瘤微酸環境和TRPV1通道過表達的條件下被激活，有助于腫瘤的精確治療，且不受限于腫瘤的乏氧環境；整個治療體系沒有攜帶抗癌藥物，不用擔心治療帶來的系統毒性；由于Ca2+固有的獨特生物學效應，正常細胞比腫瘤細胞更能耐受其破壞性影響；在體內釋放的光熱CuS納米顆粒還可增強腫瘤的三維光聲成像，為腫瘤治療提供即時診斷的依據。這種鈣離子“瀑布”治療策略有望與其他臨床治療相結合，提高腫瘤治療效果，降低治療帶來的全身性副作用。論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220302340

 高志良教授團隊與雙聘教授鄺棟明教授團隊合作，在“十三五”國家科技重大專項和國家自然科學基金重點項目等基金的支持下，發現了PD-L1+肝癌免疫微環境存在高度的異質性。研究證實巨噬細胞和T細胞釋放的炎性介質均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細胞同時賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統化療、T細胞殺傷和免疫檢查點治療的特征。聯合免疫檢查點治療和巨噬細胞功能調控有望成為新型的肝癌治療策略。同時，上述主體研究結論同時在多種人類腫瘤中得到驗證。

免疫檢查點抑制劑在“所有等級毒性”和“3-4級毒性”方面的安全性排序由高到低均為：阿特朱單抗、納武單抗、帕姆單抗、伊匹單抗、tremelimumab。具體而言，相較于傳統治療，免疫檢查點抑制劑所致毒性主要體現在皮膚、內分泌系統、肝臟和肺。單藥免疫檢查點抑制劑（除tremelimumab外）相較于免疫檢查點抑制劑藥物聯用或免疫檢查點抑制劑聯合傳統治療具有更高的安全性。       毒性譜方面：tremelimumab 的毒性譜最廣最嚴重，或可導致嚴重的皮膚、消化系統、內分泌系統不良事件；阿特朱單抗雖然在安全性排行榜上列第一位，但其具有最高的致甲低、惡心、嘔吐的風險；帕姆單抗主要導致關節痛、肺炎、肝臟毒性；伊匹單抗所致毒性主要體現在皮膚瘙癢、結腸炎、腎臟毒性納武單抗的毒性譜最窄最溫和，而致甲亢和甲低風險稍高。       綜合證據發現：納武單抗在安全性方面——尤其對于肺癌患者——是最佳的選擇。此外，本研究還發現：同一免疫檢查點抑制劑藥物藥物的不同給藥劑量在其所致毒性方面一般沒有顯著差異，但伊匹單抗10 mg/kg/3 wk的風險顯著高于3 mg/kg/3 wk。