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基于制藥認知智能為核心的中藥大品種培育關鍵技術

本項目創(chuàng)造性提出符合中藥特點的制藥工業(yè)大腦模型，將中藥傳統(tǒng)工藝與最新智能技術相融合，改革中藥粗放型生產(chǎn)制造方式，建成符合高效能生產(chǎn)優(yōu)質中成藥要求的中藥智能制造平臺，成為信息化、網(wǎng)絡化、智能化制造中成藥的開拓者，為中藥制藥企業(yè)高效營運、提質降本、高質量發(fā)展提供了關鍵核心技術體系，實現(xiàn)了科學、嚴謹、智能、精準管控中藥制藥過程的技術跨越。關鍵技術1：中藥制藥關鍵物料屬性智能辨識技術本項目在中醫(yī)藥理論指導下，將現(xiàn)代醫(yī)學分子實驗方法與知識網(wǎng)絡分析等智能技術相融合，科學認知中成藥臨床優(yōu)勢特色和中藥產(chǎn)品質量屬性。研發(fā)了3種辨識方劑化學物質的新方法，整合方劑藥材組成、化學成分、中醫(yī)證候和臨床療效等知識單元，從方-藥-病-證入手，提出三個層次的知識關聯(lián)網(wǎng)絡構建方法。根據(jù)“病證結合、方證對應、理法方藥一致”研究理念，構建了涵蓋藥材-證候、藥材-疾病、成分-疾病三個層次的方劑關聯(lián)知識網(wǎng)絡。在此基礎上，整合中醫(yī)遣方用藥規(guī)律、現(xiàn)代分離分析與高通量篩選技術，發(fā)展了基于知識發(fā)現(xiàn)的方劑活性物質智能認知新策略，研究發(fā)現(xiàn)小青龍湯類方宣肺平喘、助陽解表功效物質組以及一系列具有潛在抗病毒活性的方劑活性物質，不僅為詮釋方劑組方的科學內(nèi)涵提供了技術工具，也為智能認知中成藥質量屬性探索了新路。以中醫(yī)氣血理論認識心腦血管疾病及2型糖尿病的共同特征，針對疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵病理環(huán)節(jié)，以糖脂代謝、血管功能、血液流變等為重點，構建心腦血管疾病共有生物分子網(wǎng)絡模型；創(chuàng)新設計靶向PTP1B等關鍵靶點的熒光探針，用于辨識具有抗脂質累積、改善胰島素抵抗等生物效應的中藥活性物質，在此基礎上建立了“成分-靶點-通路-疾病”多層次網(wǎng)絡整體分析方法。以芪參益氣滴丸、冠心寧片、丹紅注射液等品種為研究載體，通過系統(tǒng)總結中成藥化學、生物及臨床應用信息，梳理中藥生產(chǎn)制造中所涉及的知識實體類、實體類屬性及屬性數(shù)據(jù)來源，并詳細描述各類實體間的關系，從而構建中藥制藥知識圖譜，科學認知中成藥臨床特色和中成藥質量屬性。關鍵技術2：中藥產(chǎn)品質量多屬性同時檢測技術本項目發(fā)明了可同時檢測中藥質量及其生物活性成分的方法以及中藥產(chǎn)品化學屬性與生物屬性同時檢測法，并建立了基于深度學習與計算視覺的中藥理化屬性與生物屬性高光譜同時檢測法，實現(xiàn)了中藥化學-生物屬性融合檢測、化學-生物-物理屬性融合檢測以及生物活性多重檢測，為多方位快速檢測中藥產(chǎn)品質量開辟了技術新路。創(chuàng)新設計中藥化學-生物融合檢測原理，通過在能夠特異性識別生物靶標的肽段上修飾易離子化的標簽分子，合成制備靶向質譜響應探針，用于多靶標高靈敏同步檢測，再使用DART-MS對中藥質譜指紋圖譜與多靶酶活性進行融合檢測，從而建立了基于質譜響應探針的中藥質量多屬性同時檢測法，可快速、靈敏、準確地同時檢測中藥產(chǎn)品化學成分一致性與生物活性，相關研究成果發(fā)表在國際分析技術領域頂級期刊《Analytical Chemistry》（IF=6.7）。首次將微流控芯片應用于中成藥質量評價，針對心腦血管疾病相關的兩個關鍵靶酶（凝血酶與血管緊張素轉化酶），發(fā)明并研制出多功能的微流控芯片，將其用于評價芪參益氣滴丸等中成藥的生物活性，實現(xiàn)了對正常與異常批次產(chǎn)品的準確識別，且效果優(yōu)于色譜指紋圖譜方法。這種微流控芯片不僅可用于評價中藥產(chǎn)品生物活性，而且能夠同時篩選出中藥產(chǎn)品內(nèi)具有酶抑制活性的化合物。將新一代人工智能技術與高光譜分析技術相融合，用于智能處理高光譜（可見光和短波近紅外）數(shù)據(jù)，研制出一種可同時檢測中藥注射劑化學、生物及物理質量屬性的在線分析方法。該方法包括一個端到端的多輸出深度學習模型和一種新的雙尺度異常檢測算法，前者以光譜數(shù)據(jù)為輸入，可同時測定多個化學成分含量和生物活性指標；后者通過對圖像數(shù)據(jù)進行邊緣檢測、角點檢測以及曲率計算，能檢測出最小直徑為60 μm的可見異物，實現(xiàn)了總黃酮、總內(nèi)酯、抗氧化活性、抗凝血活性、色度及可見異物的同時檢測。關鍵技術3：中藥制藥過程多維度智能感知技術本項目建立了中藥制藥過程多維度智能感知技術，從不同方位表征制藥過程物料信息與時變特性，為智能認知制藥過程規(guī)律提供關鍵信息。采用高光譜和高速攝像等技術獲取不均勻藥材表面上光學數(shù)據(jù)，優(yōu)選數(shù)據(jù)融合及分類方法，依靠計算機視覺準確感知藥材真?zhèn)巍a(chǎn)地、質量等級；進一步與常規(guī)液相色譜檢測等技術相結合，從物理性狀、指標成分和大類成分等多個維度綜合精準感知藥材品質。針對致病微生物快速檢測，研制了基于SERS的生物傳感器，利用拉曼光譜儀快速檢測中藥產(chǎn)品中微生物，攻克微生物檢測時間長、靈敏度低的現(xiàn)場感知難題。針對提取過程等中藥制藥關鍵工序中有效成分時變信息檢測，采集并比對正常及異常工況時的提取動態(tài)光譜數(shù)據(jù)，采用機器學習算法建立監(jiān)測模型，在線實時獲取過程中有效成分提出情況，通過提取數(shù)據(jù)積累，不斷提升模型精度，準確感知提取過程工藝品質。為有效降低異常工況發(fā)生率，提出中藥制藥過程軌跡監(jiān)測方法，采用Hotelling T2、DModX和主成分得分等多維統(tǒng)計量綜合表征過程狀態(tài)，快速靈敏感知制藥過程狀態(tài)異常；根據(jù)狀態(tài)特征控制后續(xù)工況操作參數(shù)，提前排除潛在擾動因素，保持過程軌跡始終處于控制限內(nèi)，攻克了中藥生產(chǎn)制造狀態(tài)無法測控的難題，并成功應用于丹紅注射液生產(chǎn)現(xiàn)場。運用所建立的適用于中藥復雜體系并體現(xiàn)整體觀的中藥制藥過程多維度智能感知技術，將制藥分析技術從以往的“檢測指標成分”創(chuàng)新發(fā)展為“監(jiān)控制藥過程狀態(tài)”，科學測判中藥制藥過程狀態(tài)一致性，開創(chuàng)了中藥制藥過程一致性管控的技術先河。關鍵技術4：中藥制藥過程智能認知與優(yōu)化技術本項目在中醫(yī)藥理論指導下，聚焦中藥先進制藥與信息化融合中的重大技術挑戰(zhàn)，創(chuàng)造性提出符合中藥特點的制藥工業(yè)大腦模型以及中成藥生產(chǎn)制造知識圖譜構建方法，建立了制藥過程智能認知與優(yōu)化技術，打通“信息孤島”，從而能利用中藥工業(yè)大數(shù)據(jù)來發(fā)現(xiàn)中藥制藥知識，提升中藥制造智能化程度。建立藥材關鍵性質和關鍵過程參數(shù)范圍與過程產(chǎn)物品質之間的定量關系，明確制藥過程對藥材質量波動的承受能力大小，建立與之相匹配的投料藥材質控標準；進而采用不同批號藥材按比例混勻投料等均一化質控手段嚴控藥材關鍵指標成分含量波動在預設質控標準范圍內(nèi)，顯著減少原料批次間差異，從制藥過程源頭保障了中藥質量。創(chuàng)建了風險分析和統(tǒng)計分析相結合的中藥制藥關鍵工藝單元辨析及工藝關鍵參數(shù)辨識技術，提出加權決定系數(shù)法綜合制藥工藝對有效成分含量、風險物質限量和生產(chǎn)效率等的多目標需求，自主開發(fā)計算機軟件并獲軟件著作權，為精準設定制藥過程控制目標參數(shù)提供了有效認知工具。

浙江大學 2021-05-10

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