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谷胱甘肽（glutathione, GSH）是由谷氨酸（Glu）、半胱氨酸（Cys）和甘氨酸（Gly）通過肽鍵形的三肽化合物，為生物體中含量最豐富的小分子巰基醇類化合物，具有重要生理功能，可用于抗輻射、腫瘤、癌癥、氧中毒、衰老和協(xié)調(diào)內(nèi)分泌的治療，并是臨床上大規(guī)模使用的保肝類藥物，還廣泛用于食品、運動營養(yǎng)學(xué)、保健品和化妝品，市場前景廣闊。國內(nèi)的GSH生產(chǎn)工藝開發(fā)多沿用國外公司的發(fā)酵方法，但發(fā)酵法到目前為止未能取得突破，因此沒有成功產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，目前國內(nèi)制藥企業(yè)所用的GSH制藥原料全部依賴進(jìn)口。本項目為華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器工程國家重點實驗室研制，通過構(gòu)建反應(yīng)速率快、轉(zhuǎn)化率和生產(chǎn)水平高的重組菌株，開發(fā)優(yōu)化培養(yǎng)工藝，可以實現(xiàn)谷胱甘肽發(fā)酵水平達(dá)到3500 mg/L，生產(chǎn)強(qiáng)度超過250mg/L/H，達(dá)到國際先進(jìn)水平。在實驗室規(guī)模效果良好，小試工藝成熟，相關(guān)技術(shù)已申請中國專利，具有自主知識產(chǎn)權(quán)。

成果與項目的背景及主要用途 ： 丹參素是一種天然植物多酚酸，是中藥丹參的主要水溶性活性成分。丹參及 其制劑（如復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參片等）、丹參素的衍生物丹酚酸 B 和丹酚 酸注射液已經(jīng)批準(zhǔn)，廣泛用于臨床治療心血管疾病。丹參素是丹參及其制劑國家 藥典規(guī)定的質(zhì)量控制指標(biāo)。丹參素的藥理活性包括具有改善血流、抑制血小板活 化和動脈血栓形成，還具有抗癌和抗炎等活性。我們研究還發(fā)現(xiàn)，丹參素具有清除活性氧和活性氮的作用，是一種高效的抗氧化劑。丹參素清除羥基自由基和超 氧陰離子自由基活性，高于維生素 C。因此在醫(yī)藥、保健品、食品等方面具有很 大應(yīng)用潛力。 目前丹參素主要從藥材丹參中提取，然而丹參根中含量低（一般 0.045%）， 嚴(yán)重制約了丹參素的大規(guī)模應(yīng)用。化學(xué)合成丹參素存在著步驟繁瑣，立體選擇性 不高。采用合成生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建工程微生物，通過發(fā)酵方法生產(chǎn)丹參素是一種很 好的替代方法。 技術(shù)原理與工藝流程簡介： 本技術(shù)采用合成生物學(xué)策略，挖掘大量的天然生物元件，創(chuàng)新組合了功能酶， 設(shè)計了非天然存在的從葡萄糖到丹參素的生物合成途徑，構(gòu)建丹參素的人工細(xì)胞 工廠。實現(xiàn)了葡萄糖為原料，發(fā)酵生產(chǎn)丹參素。發(fā)酵 72 小時，積累丹參素 7 克/ 升以上，對葡萄糖的摩爾轉(zhuǎn)化率為 0.47，達(dá)到國際領(lǐng)先水平。 技術(shù)水平及專利與獲獎情況： 截止目前，丹參素的生物合成途徑一直未見報道，天津大學(xué)唯一擁有該技術(shù)。 應(yīng)用前景分析及效益預(yù)測： 微生物發(fā)酵生產(chǎn)丹參素，得率高，工藝簡單，成本低，唯一的擁有該技術(shù)， 市場競爭力強(qiáng)。 應(yīng)用領(lǐng)域：醫(yī)藥、食品、保健品等領(lǐng)域。 合作方式及條件：尋求技術(shù)轉(zhuǎn)讓或新產(chǎn)品合作開發(fā)

成果簡介： 合成氣生物轉(zhuǎn)化的特點：不需要固定CO2/CO和H2比例； 對硫化物具有耐受性，減少凈化過程； 反應(yīng)條件溫和； 專一性高，副產(chǎn)物少。取得的主要技術(shù)成果如下： 1．合成氣到乙酸/乙醇的生物轉(zhuǎn)化

一、項目簡介烷基吡啶是重要的有機(jī)合成中間體，其中一甲基吡啶(皮考林)、二甲基吡啶(盧剔啶)、三甲基吡啶(可力丁)、2-甲基-5-乙基吡啶(MEP)廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、工業(yè)產(chǎn)品等的合成。近年來，烷基吡啶的應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，需求增長很快，已引起廣泛關(guān)注。國外95％ 以上的烷基吡啶均由合成法生產(chǎn)，生產(chǎn)集中在西歐、美國、日本。而國內(nèi)烷基吡啶的生產(chǎn)主要是從煤焦油中分餾制取，產(chǎn)率低，產(chǎn)品純度差。二、市場前景我國市場所需烷基吡啶，主要依靠進(jìn)口。因此，加快發(fā)展合成法吡啶生產(chǎn)已是大勢所趨。三、規(guī)模與投資根據(jù)不同產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模，投資大小差別較大，按年產(chǎn)100噸計算，總投資50萬元即可建廠。四、生產(chǎn)設(shè)備根據(jù)不同產(chǎn)品的不同生產(chǎn)方法，主要設(shè)備為固定床反應(yīng)器或高壓釜。五、效益分析按目前市場價格計算，每種產(chǎn)品的利潤都在50%以上。六、合作方式技術(shù)轉(zhuǎn)讓或合作開發(fā)。

利用植物化學(xué)遺傳學(xué)手段，以擬南芥乙烯過量合成突變體eto1-2和乙烯信號活化突變體ctr1-1為篩選材料，從2000種化學(xué)小分子文庫中篩選出了3種可抑制乙烯合成或反應(yīng)的小分子化合物：kynurenine（KYN），ponalrestat（PRT）和pyrazinamide（PZA）。他們早期的研究發(fā)現(xiàn)KYN能夠抑制乙烯所誘導(dǎo)的下游生長素合成途徑中的一類關(guān)鍵酶TAA1/TARs（He et al., 2011 Plant Cell），最近發(fā)現(xiàn)PRT也作用于乙烯下游反應(yīng)，抑制了生長素合成途徑中的另一類關(guān)鍵酶（相關(guān)工作正在整理發(fā)表中）。 不同于KYN和PRT，第三個小分子PZA只特異性抑制乙烯過量合成突變體eto1-2的“三重反應(yīng)”（圖A）。施加PZA處理可以抑制乙烯合成前體ACC所誘導(dǎo)的乙烯反應(yīng)，暗示PZA可能通過抑制ACC氧化酶（ACC oxidase，ACO）而抑制乙烯合成。體外生化分析發(fā)現(xiàn)，PZA無法直接抑制ACO催化活性，需要被擬南芥煙酰胺酶（nicotinamidase）轉(zhuǎn)化為pyrazinoic acid（POA）（圖B），進(jìn)而以POA的形式競爭性抑制ACO的催化活性。 進(jìn)一步解析了擬南芥中ACO家族成員ACO2與POA復(fù)合物的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)（2.1?），從原子層面揭示了POA的抑制機(jī)理（圖C和圖D）。晶體結(jié)構(gòu)表明，POA是通過與活性中心的一個鋅離子或鐵離子形成配位鍵而與ACO2結(jié)合。此外，POA與其周圍氨基酸之間形成的氫鍵、疏水相互作用以及范德華力，也鞏固了其與蛋白的結(jié)合。通過對ACO2蛋白關(guān)鍵氨基酸進(jìn)行突變，證實了POA或其類似物2-PA可以模擬ACO的內(nèi)源底物ACC，從而競爭性抑制了ACO的活性。這些結(jié)果不僅在原子層面上闡明了POA的抑制機(jī)理，還為進(jìn)一步優(yōu)化POA結(jié)構(gòu)，提高其抑制活性提供了理論基礎(chǔ)。

在二氧化碳綠色溶劑中低溫一步法實現(xiàn)納米金屬顆粒的控制性合成；2. 合成后直接得到大量的固體催化劑，無需高溫高壓，無需使用任何的有機(jī)或無機(jī)溶劑；3 . 生物質(zhì)固體廢物碳中性是可再生的低碳能源，實現(xiàn)生物質(zhì)廢物能源化的價值；4. 液體燃料高選擇性（接近100%）高產(chǎn)率合成。

聚氨酯（Polyurethane, PU）是一種新興的有機(jī)高分子材料，被譽(yù)為 “第五大塑料”，與橡膠材料相比，聚氨酯特殊的微相分離結(jié)構(gòu)賦予PU良好的耐磨性、耐擦傷性、粘結(jié)性、柔韌性、優(yōu)良的保光性與低溫性等卓越的性能而被廣泛應(yīng)用于化工、輕工、電子、醫(yī)療、建筑、航空航天等眾多領(lǐng)域，是目前發(fā)展最快的特種有機(jī)樹脂之一。 一、項目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、成果簡介 聚氨酯（Polyurethane, PU）是一種新興的有機(jī)高分子材料，被譽(yù)為 “第五大塑料”，與橡膠材料相比，聚氨酯特殊的微相分離結(jié)構(gòu)賦予PU良好的耐磨性、耐擦傷性、粘結(jié)性、柔韌性、優(yōu)良的保光性與低溫性等卓越的性能而被廣泛應(yīng)用于化工、輕工、電子、醫(yī)療、建筑、航空航天等眾多領(lǐng)域，是目前發(fā)展最快的特種有機(jī)樹脂之一。自從1998年以來，國內(nèi)聚氨酯產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速， 據(jù)統(tǒng)計，2020年，我國聚氨酯行業(yè)產(chǎn)量在1470萬噸左右，總產(chǎn)能約占全球總產(chǎn)能的36.4%，成為全球最大的聚氨酯生產(chǎn)國和消費國。隨著石油的日益枯竭和環(huán)境污染等問題的出現(xiàn)，尋求廉價、高效、可再生和環(huán)境友好的資源替代石化資源合成PU已迫在眉睫，這也是行業(yè)近年來需要重點解決的問題。

己二酸是一種重要的有機(jī)二元羧酸，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、醫(yī)藥和潤滑劑制造等領(lǐng)域。目前，工業(yè)上己二酸的生產(chǎn)路線主要通過硝酸對環(huán)己醇—環(huán)己酮的混合物(KA 油)進(jìn)行氧化制取。雖然己二酸的化學(xué)合成方法已經(jīng)成熟，但是存在著工藝流程長、副產(chǎn)物較多、工業(yè)“三廢”排放嚴(yán)重、產(chǎn)品收率不高等問題，特別的其溫室氣體氮氧化物的排放量巨大。因此，研究開發(fā)新的清潔無害己二酸生產(chǎn)工藝越來越受到人們的重視。本成果提供了一種己二酸的全生物合成方法，可以利用可再生碳源，獲得高產(chǎn)量的己二酸，同時產(chǎn)品的回收提取更加方便簡單，極大程度地降低了對環(huán)境的污染程度。 創(chuàng)新要點 本項目在大腸桿菌中重構(gòu)逆己二酸降解途徑，實現(xiàn)了己二酸的高效生物合成。通過對菌株進(jìn)行代謝改造，選用組成型啟動子以避免高額誘導(dǎo)劑的使用，最終在 5 L 發(fā)酵罐中實現(xiàn)了己二酸的高產(chǎn)，同時大幅度降低生產(chǎn)成本，使工業(yè)化生產(chǎn)己二酸成為可能。

成果描述：利用水解酶催化的高效、高選擇性以及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，在酶促合成藥物、天然產(chǎn)物以及新型高分子藥物方面進(jìn)行了重要的發(fā)展，所獲得的實驗結(jié)果對生物催化的應(yīng)用和理論研究均有重要意義。主要包括脂肪酶高選擇性催化合成一系列可聚合莽草酸乙烯酯衍生物，具有藥理活性的、水溶性得到提高的酮洛芬糖脂衍生物，一系列烷基取代的苯并咪唑衍生物以及酮洛芬的聚酯前藥等。反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)率高，同時所得到的高分子前藥具有較好的緩釋效果，部分化合物還表現(xiàn)出熱敏性，為其進(jìn)一步的應(yīng)用提供更多的基礎(chǔ)。市場前景分析：還處于實驗室研制階段。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：反應(yīng)活性及選擇性的控制 大規(guī)模反應(yīng)條件的控制 國際先進(jìn)

二磷酸果糖（FDP）作為藥物研究始于20世紀(jì)80年代，我國于80年代后期在北京、上海、廣州、南京、西安等地50多家大型醫(yī)院進(jìn)行了臨床試驗，證明FDP是急性心機(jī)梗塞、心功能不全、冠心病、心肌缺血發(fā)作、休克等的急救良藥和重要治療手段。研究發(fā)現(xiàn)，通常FDP無法通過細(xì)胞膜，但可作用于細(xì)胞膜而激活細(xì)胞內(nèi)的磷酸果糖激酶，進(jìn)而聚增細(xì)胞內(nèi)的高能磷酸池，提高細(xì)胞內(nèi)ATP濃度