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噬菌體由和 Twort 在 1907 年和 D，Herelle 在 1909 年發(fā)現(xiàn)。凡存 在細(xì)菌的場所就可能有相應(yīng)的噬菌體存活。20 世紀(jì)初，由于抗生素 的發(fā)現(xiàn)及臨床應(yīng)用為治療細(xì)菌感染提供了有效途徑，以至于對噬菌體 生物制劑的研究放緩了步伐。但隨著多重耐藥致病菌威脅的不斷加 大，人們需要尋找抗生素以外的療法治療感染性問題。因此，噬菌體 療法又引起人們廣泛關(guān)注。 噬菌體是感染細(xì)菌、真菌、放線菌或螺旋體等微生物的病毒的

本發(fā)明提供了一種黃酮類化合物及其在抗癌癥藥物中的應(yīng)用，該化合物具有如下通式(I)結(jié)構(gòu)：其中，m為1～10；R1和R2分別選自氫、羥基和未取代或由一個或多個第一取代基取代的芳基、雜芳基；X選自氫、羥基、硝基、鹵素、氨基或氰基；R3選自氫、羥基、?O(CH2)nN(R4R5)，其中，n為2～10，R4和R5分別選自氫、未取代或由一個或多個第二取代基取代的C1?C10烷基、C2?C12鏈烯基、C1?C10鹵代烷基、C2?C12鹵代烯基、C2?C14雜烷基、C2?C12烯氧基、C1?C6炔氧基、氨基、C1?C10烷基氨基、C1?C10氨基烷基、C1?C10烷基羰基、C1?C10烷氧羰基、C1?C10烷基氨基羰基、C1?C10烷基羰基或C5?C12芳基羰基。

本發(fā)明提供了一種天然產(chǎn)物Symplostatin4的衍生物及其在制備抗癌癥干細(xì)胞藥物中的應(yīng)用，該衍生物的結(jié)構(gòu)通式為：本發(fā)明所述的天然產(chǎn)物Symplostatin4衍生物可有效抑制多種癌癥細(xì)胞增殖，可應(yīng)用于抗癌藥物中。

樂伐替尼也是一種口服激酶抑制劑，它 以支持腫瘤增長的多種細(xì)胞因子作為靶點，其中包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、 成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、血小板源生長因子受體（PDGF）等，抑制腫瘤細(xì) 施的轉(zhuǎn)移與生長。4-［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺和4-氯-7-甲氧基噬琳 -6-甲酰胺作為卡博替尼、樂伐替尼原料藥合成中的關(guān)鍵中間體，其合成工藝在 國內(nèi)鮮見報道，因此探索它們的合成工藝具有重要的現(xiàn)實意義。 自2012年、2015年美國FDA分別上市卡博替尼、樂伐替尼兩種新藥以來，其 原料藥的合成就一直受到國外專利的保護，但國內(nèi)對其的需求量很大。因此， 我們研究團隊分別以麥?zhǔn)纤岷捅嵩辖?jīng)接枝、甲化、關(guān)環(huán)、上氯等步驟成 功合成了 4- ［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺與4-氯-7-甲氧基瘞■琳-6-甲 酰胺，解決了關(guān)環(huán)等技術(shù)步驟的難題，將關(guān)環(huán)、上氯等技術(shù)步驟的收率提升近25% —30%,最終產(chǎn)品的純度達到98%以上。4-［（6,7-二甲氧基-4-嗟琳基）氧基］苯胺 經(jīng)歷5步反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)品收率達到45%以上；4-氯-7-甲氧基噬琳-6-甲酰胺經(jīng)歷6 步反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)品收率達到40%以上。將該工藝路線經(jīng)中試研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)充 分，反應(yīng)重現(xiàn)性良好，各項技術(shù)指標(biāo)正常，目標(biāo)產(chǎn)品收率達40%—45%,產(chǎn)品純 度達98%以上。該研究成果意味著，國內(nèi)抗癌原料藥卡博替尼、樂伐替尼關(guān)鍵中 間體的技術(shù)路線問題將不再是瓶頸問題。

針對腫瘤缺氧所致PD-1抗體不敏感，本項目利用白蛋白及ROS響應(yīng)鏈接子將PD-1抗體與富氧血紅蛋白（Hb）及ATO包裹成納米顆粒。 一、項目進展 創(chuàng)意計劃階段 二、負(fù)責(zé)人及成員 姓名 學(xué)院/所學(xué)專業(yè) 入學(xué)/畢業(yè)時間 張琰 第二臨床醫(yī)學(xué)院/臨床醫(yī)學(xué) 2019.9/2024.6 梁洛綺 第一臨床醫(yī)學(xué)院/臨床醫(yī)學(xué) 2018.9/2023.6 三、指導(dǎo)教師 姓名 學(xué)院/所學(xué)專業(yè) 職務(wù)/職稱 研究方向 侯鵬 第一臨床醫(yī)學(xué)院 副主任/教授 腫瘤生物學(xué) 楊琪 第一臨床醫(yī)學(xué)院 副主任/副教授 腫瘤生物學(xué) 四、項目簡介 目前，盡管晚期腫瘤免疫治療取得巨大突破，仍有大量患者對PD-1抗體不敏感。主要原因是實體腫瘤灌注不良，缺氧、酸化，抑制免疫。阿托伐醌（ATO）為線粒體Complex III抑制劑，能有效降低組織氧耗改善缺氧，但生物利用率低毒性大，應(yīng)用受限。針對腫瘤缺氧所致PD-1抗體不敏感，本項目利用白蛋白及ROS響應(yīng)鏈接子將PD-1抗體與富氧血紅蛋白（Hb）及ATO包裹成納米顆粒。研究結(jié)果證實該顆粒能腫瘤局部富集，鏈接子遇腫瘤微環(huán)境高含量ROS解離釋放Hb 、ATO及PD-1抗體，瘤細(xì)胞對ATO的利用提高，氧耗降低。此外，Hb氧遞送實現(xiàn)多途徑改善缺氧，顯著提高PD-1抗體療效，具有潛在醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化價值。

成果描述：針對我國磷石膏年處理量不足，且以生產(chǎn)低檔建材產(chǎn)品為產(chǎn)業(yè)鏈主體的利用現(xiàn)狀，建立大量化處理、低成本生產(chǎn)的磷石膏制酸技術(shù)體系是磷化工行業(yè)的迫切需求。該成果從解決現(xiàn)有磷石膏制酸技術(shù)的問題（分解溫度高、能耗高、煙氣SO2濃度低、對磷石膏質(zhì)量要求高）入手，立足自主創(chuàng)新和集成創(chuàng)新，從關(guān)鍵技術(shù)研究、關(guān)鍵設(shè)備開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化示范三個層次來設(shè)立研發(fā)任務(wù)和研究內(nèi)容，形成的主要成果包括：1 節(jié)能化煅燒beta半水石膏技術(shù)研究；2 硫磺低溫分解磷石膏制高濃SO2技術(shù)及關(guān)鍵設(shè)備研究；3 氧化鈣殘渣制備飼料級磷酸氫鈣的高值化利用技術(shù)；4 萬噸級硫磺分解磷石膏制酸裝置，全流程的“三廢”達標(biāo)排放，硫酸生產(chǎn)成本小于硫磺制酸生產(chǎn)成本。市場前景分析：應(yīng)用領(lǐng)域：磷石膏集中排放地、需要大量利用硫酸的企業(yè)，如云南云天化集團等，同時也可擴展到其它石膏品種，如氟石膏等。 市場需求分析：以硫磺代替焦炭分解磷石膏，制酸過程實現(xiàn)節(jié)能減排，為磷石膏制酸的新技術(shù)，此項技術(shù)填補了石膏制酸國際國內(nèi)空白。該技術(shù)磷石膏原料適用面廣，操作性強，為各大磷化工企業(yè)解決磷石膏問題所急需，不僅實現(xiàn)企業(yè)硫循環(huán)，同時拓展鈣的高值化利用，經(jīng)濟成本較低使其具有廣闊的市場前景，同時為國家鼓勵的循環(huán)經(jīng)濟工程。該技術(shù)規(guī)模化裝置成功后可望使該技術(shù)在全國得到推廣，最終解決磷石膏污染的世界性難題。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：硫磺分解磷石膏制硫酸裝置，半水石膏煅燒成本≤35kg標(biāo)煤/噸，磷石膏中硫脫除率≥95%，分解溫度≤1100℃，氣相SO2濃度≥10%，脫硫鈣渣可直接代替石灰用于飼料級磷酸氫鈣生產(chǎn)。全流程的“三廢”達標(biāo)排放，硫酸生產(chǎn)成本小于硫磺制酸成本（按硫磺1500元/噸計，則本技術(shù)生產(chǎn)成本應(yīng)≤500元/噸）。 國際先進

針對生物質(zhì)體積密度低、熱值低，高值化利用中原料收集和運輸成本高的問題，開發(fā)了雙螺旋移動式熱解制油裝置系統(tǒng)，將生物質(zhì)就地轉(zhuǎn)化為高能量密度、易于運輸?shù)纳镉汀Ｔ撓到y(tǒng)包括快速熱解、燃燒供能、驟冷和智能化控制等單元，采用自主設(shè)計的雙螺旋內(nèi)混熱解反應(yīng)器，利用熱解氣燃燒供能，通過分段式加熱進行反應(yīng)強化和能量品質(zhì)優(yōu)化匹配，實現(xiàn)裝置的小型化和緊湊化和移動化。設(shè)計的緊湊式裝置系統(tǒng)在相同處理量下，體積只有傳統(tǒng)設(shè)備的1/5，生物油產(chǎn)率高達50%，具有可觀的經(jīng)濟效益。制備的生物油品質(zhì)較好，通過簡單提質(zhì)后可與汽柴油混合使用，有望實現(xiàn)生物質(zhì)“分散式制油-集中化煉制”模式。

成果與項目的背景及主要用途： 高溫煤焦油是煤焦化過程中得到的一種黑色或黑褐色粘稠狀液體，其組分非 常復(fù)雜，估計上萬種，已被鑒定五百多種，并且高溫煤焦油是很多稠環(huán)化合物和 含氧、氮及硫的雜環(huán)化合物的重要來源。目前，煤焦油很大一部分作為燃料油直 接燃燒，這樣既是對資源的極大浪費，又會造成環(huán)境的污染。 高溫煤焦油餾分較寬，同時加氫需要按最苛刻的反應(yīng)條件設(shè)計，而按餾分加 氫可根據(jù)原料中各餾分含量設(shè)計反應(yīng)條件，這樣既降低設(shè)備的及節(jié)省催化劑投資， 又能降低過程的能耗。 各餾分經(jīng)過加工可得到萘、α-甲基萘、β-甲基萘、喹啉、異喹啉、吲哚、聯(lián) 苯、苊、芴、蒽、咔唑、芘等多種產(chǎn)品，這些產(chǎn)品都是重要原料，用途廣泛。 技術(shù)原理與流程簡介： （1）化學(xué)品提取：綜合精餾、結(jié)晶、萃取等分離方法可得到符合下游廠家 要求的萘、α-甲基萘、β-甲基萘、喹啉、異喹啉、吲哚、聯(lián)苯、苊、芴、蒽、咔 唑、芘等多種產(chǎn)品； （2）剩余餾分加氫精制制備清潔燃料：提取化學(xué)品后剩余煤焦油的利用價 值較低，可通過加氫精制過程，進行芳烴飽和、脫硫、脫氮，得到產(chǎn)品硫氮含量 符合國家標(biāo)準(zhǔn)的清潔燃料； （3）通過利用加氫過程的放熱，優(yōu)化工藝過程，實現(xiàn)能量的合理利用。 技術(shù)水平及專利與獲獎情況： 在煤焦油加工方面，天津大學(xué)具有工業(yè)萘加工，洗油加工，蒽油加工的工業(yè) 化經(jīng)驗，在此基礎(chǔ)上開發(fā)的高溫煤焦油餾分加氫制清潔燃料油技術(shù)處于國內(nèi)領(lǐng)先 30天津大學(xué)科技成果選編 水平，該技術(shù)成套工藝包的開發(fā)正在進行之中。 應(yīng)用前景分析以及效益預(yù)測： 根據(jù)當(dāng)前國家產(chǎn)業(yè)政策，發(fā)展新型煤化工生產(chǎn)潔凈能源和可替代石油化工產(chǎn) 品必將成為國內(nèi)未來發(fā)展的主流方向。煤焦油寬餾分油中含有多種高附加值的化 工產(chǎn)品，在加氫之前首先加工提取這些化工產(chǎn)品，再對剩余的油品進行加氫，既 不影響加氫原料油的質(zhì)量，又能進一步提高焦油加工的效益。 應(yīng)用領(lǐng)域：高溫煤焦油深加工領(lǐng)域 技術(shù)轉(zhuǎn)化條件（包括：原料、設(shè)備、廠房面積的要求及投資規(guī)模）： 有穩(wěn)定的煤焦油來源；廉價的氫氣來源； 合作方式及條件：雙方共同協(xié)商

成果描述：該技術(shù)利用濕法磷酸經(jīng)初步脫除硫酸根、氟硅酸及有機色素后，再用鈣鹽進一步除去硫酸根，經(jīng)固液分離后，用水不溶性萃取劑萃取磷酸，經(jīng)洗滌、深脫硫后，用軟水反萃有機相得到凈化稀磷酸，稀磷酸再經(jīng)濃縮得到工業(yè)級85 %磷酸，工業(yè)級磷酸再經(jīng)后處理得到食品級85 %磷酸，食品級磷酸再經(jīng)深度凈化可制得電子級磷酸。市場前景分析：工業(yè)磷酸可直接用作鋁材拋光劑、鋼鐵防銹劑、磷化劑、金屬清洗劑、有機合成催化劑、精密電鍍等；食品級磷酸可當(dāng)作酸性飲料的酸味劑，應(yīng)用于蔗糖精制；試劑級磷酸作化學(xué)試劑及電子行業(yè)用；藥品級磷酸用于醫(yī)藥品制造；多聚磷酸用于制造聚磷酸鹽、有機合成原料、金屬表面處理劑，也用作分析試劑。 近五年來，隨著我國食品級磷酸裝置產(chǎn)能的釋放，目前生產(chǎn)能力約250 萬噸，生產(chǎn)廠家50 家左右。近幾年來，我國已成為國際市場上食品級磷酸凈出口國，2008 年以來，每年出口量在47 ～52 萬噸。2012 年我國食品級磷酸產(chǎn)量約為105 萬噸。預(yù)計國內(nèi)食品級磷酸消費市場需求將以12 %的速度增長。國外食品工業(yè)相對成熟，對食品級磷酸的需求將維持在50 萬噸左右，預(yù)計到2017 年，全國食品級磷酸產(chǎn)量將達到152 萬噸，磷酸生產(chǎn)量增長率在5 %左右。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：符合工業(yè)級磷酸企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)( Q/HF21- 2004)、熱法工業(yè)級磷酸國家標(biāo)準(zhǔn)( GB/T2091-1992)、食品級磷酸企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)( Q/HF22- 2004)、熱法食品級磷酸國家標(biāo)準(zhǔn)( GB3149- 1992)。產(chǎn)品利潤在1000-1500元/噸P2O5。國際先進。

成果描述：用濕法稀磷酸制備磷酸二氫鉀技術(shù)已完成5000 噸/年中試，現(xiàn)開始設(shè)計3萬噸裝置。濕法磷酸先與氯化鉀反應(yīng)，然后用萃取劑萃取鹽酸，有機相經(jīng)洗滌，用氨反萃得到氯化銨，水相經(jīng)過濾、濃縮、結(jié)晶得到磷酸二氫鉀。本技術(shù)的P2O5萃取率高，原料酸中80 %的P2O5進入到產(chǎn)品中。自動化程度高、產(chǎn)品質(zhì)量好、可大規(guī)模工業(yè)化，適合大型磷肥企業(yè)，走肥鹽結(jié)合道路。市場前景分析：磷酸二氫鉀廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代化工、農(nóng)牧業(yè)、醫(yī)藥、食品、石油、造紙、日化等行業(yè)。目前國內(nèi)磷酸二氫鉀產(chǎn)品的年需求量約在100萬噸上下，而出口量約15萬噸，總需求量約在110萬噸，從2008年至2012年平均23.45 %的高速增長率體現(xiàn)了其巨大市場前景。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：產(chǎn)品磷酸二氫鉀為無色四方晶體或白色結(jié)晶性粉末。KH2PO4含量為92 % - 98 %，相對密度2.338，熔點252.6 °C，易溶于水，1 %的磷酸二氫鉀溶液的pH值為4.6。國際先進。